El sulforafano como antagonista de las interacciones farmacológicas mediadas por PXR humano

Las interacciones farmacológicas adversas (DDI, por sus siglas en inglés) son responsables de aproximadamente el 3 % de todas las hospitalizaciones en los EE. Una de las causas más comunes de DDI es cuando un fármaco altera el metabolismo de otro. Una enzima clave en el hígado y el intestino, llamada "citocromo P450 3A4 (CYP3A4) generalmente se considera la enzima metabolizadora de fármacos más importante. El gen de CYP3A4 puede "activarse" por la presencia de ciertos otros medicamentos, lo que resulta en niveles mucho más altos de CYP3A4 en el hígado y el intestino. Por lo tanto, cuando un fármaco que induce CYP3A4 se administra con o antes de otro fármaco metabolizado por 3A4, se produce una interacción 'fármaco-fármaco' porque el primer fármaco (el inductor) cambia mucho la velocidad a la que el segundo fármaco (sustrato de CYP3A4) se elimina del cuerpo. Muchos medicamentos aumentan la actividad de CYP3A4 al unirse a un receptor llamado Pregnane-X-Receptor (PXR), que es un interruptor importante que controla la expresión del gen CYP3A4. Utilizando células hepáticas humanas, hemos demostrado que el sulforafano (SFN), que se encuentra en el brócoli, puede impedir que los fármacos activen el receptor PXR, inhibiendo así el interruptor que provoca la inducción de CYP3A4. El propósito de este proyecto es determinar si SFN se puede usar para bloquear las DDI adversas que ocurren cuando los medicamentos se unen y activan el receptor PXR y posteriormente inducen la actividad de CYP3A4. Reclutaremos 24 voluntarios humanos para participar en el estudio. Este proyecto determinará si SFN puede evitar que el medicamento Rifampin se una a PXR y aumente la actividad de CYP3A4 en humanos luego de la administración oral de SFN (extracto de brote de brócoli). La tasa de eliminación de una pequeña dosis del fármaco midazolam se utilizará para determinar la actividad enzimática de CYP3A4 antes y después del tratamiento con rifampicina, en presencia o ausencia de SFN, ya que midazolam solo se elimina del torrente sanguíneo por CYP3A4. . Predecimos que SFN evitará el aumento en la depuración de midazolam (metabolismo) que normalmente sigue al tratamiento con el antibiótico rifampicina.

Esta investigación es importante porque potencialmente podría conducir a una forma simple y rentable de prevenir una de las causas más comunes de interacciones adversas entre medicamentos que ocurren en la actualidad. Por ejemplo, la rifampicina, que es un antibiótico económico y eficaz que se usa para tratar la tuberculosis, no se puede usar en pacientes con VIH/SIDA porque aumenta el metabolismo de muchos de los medicamentos antirretrovirales que se usan para tratar el VIH/SIDA. La TB es una infección oportunista importante en los pacientes con SIDA, por lo que se trata de un problema clínico grave, especialmente en los países en desarrollo donde no se dispone de tratamientos farmacológicos alternativos más caros. Presumimos que la formulación conjunta de rifampicina con SFN podría bloquear esta interacción farmacológica sin alterar su eficacia, lo que permitiría su uso en pacientes con VIH/SIDA infectados con TB. Este es solo un ejemplo de numerosas interacciones farmacológicas que ocurren a través de este mecanismo.