Sulforaphane jako antagonista interakcí lék-lék zprostředkovaných lidskou PXR

Nežádoucí lékové interakce (DDI) jsou zodpovědné za přibližně 3 % všech hospitalizací v USA, což může stát více než 1,3 miliardy dolarů ročně. Jednou z nejčastějších příčin DDI je, když jeden lék mění metabolismus jiného. Klíčový enzym v játrech a střevech, nazývaný „cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) je obecně považován za nejdůležitější enzym metabolizující léky. Gen pro CYP3A4 může být „zapnut“ přítomností některých dalších léků, což vede k mnohem vyšším hladinám CYP3A4 v játrech a střevech. Když je tedy lék, který indukuje CYP3A4, podán s jiným lékem, který je metabolizován 3A4 nebo před ním, dojde k interakci „lék-lék“, protože první lék (induktor) výrazně mění rychlost, jakou druhý lék (substrát CYP3A4) je odstraněn z těla. Mnoho léků zvyšuje aktivitu CYP3A4 vazbou na receptor zvaný Pregnane-X-Receptor (PXR), což je hlavní přepínač, který řídí expresi genu CYP3A4. Pomocí lidských jaterních buněk jsme prokázali, že sulforafan (SFN), který se nachází v brokolici, může blokovat léčiva v aktivaci receptoru PXR, a tím inhibovat přepínač, který způsobuje indukci CYP3A4. Účelem tohoto projektu je zjistit, zda lze SFN použít k blokování nežádoucích DDI, ke kterým dochází, když se léky vážou a aktivují receptor PXR a následně indukují aktivitu CYP3A4. K účasti na studii přijmeme 24 lidských dobrovolníků. Tento projekt určí, zda SFN může zabránit vazbě léku Rifampin na PXR a zvýšení aktivity CYP3A4 u lidí po perorálním podání SFN (extrakt z výhonků brokolice). Rychlost odstranění malé dávky léčiva midazolamu bude použita ke stanovení enzymatické aktivity CYP3A4 před a po léčbě rifampinem, v přítomnosti nebo nepřítomnosti SFN, protože midazolam je z krevního řečiště eliminován pouze pomocí CYP3A4. . Předpokládáme, že SFN zabrání zvýšení clearance midazolamu (metabolismu), které normálně následuje po léčbě antibiotikem rifampicinem.

Tento výzkum je důležitý, protože by mohl potenciálně vést k jednoduchému a nákladově efektivnímu způsobu prevence jedné z nejčastějších příčin nežádoucích interakcí lék-lék, ke kterým dnes dochází. Například rifampicin, což je levné a účinné antibiotikum používané k léčbě TBC, nelze použít u pacientů s HIV/AIDS, protože zvyšuje metabolismus mnoha antiretrovirových léků používaných k léčbě HIV/AIDS. TBC je hlavní oportunní infekcí u pacientů s AIDS, takže se jedná o vážný klinický problém, zejména v rozvojových zemích, kde nejsou dostupné dražší alternativní léky. Předpokládáme, že společná formulace rifampicinu a SFN by mohla blokovat tuto interakci lék-lék, aniž by se změnila její účinnost, a tím by umožnilo její použití u pacientů s HIV/AIDS infikovaných TBC. Toto je jen jeden příklad četných lékových interakcí, ke kterým dochází prostřednictvím tohoto mechanismu.