Sulforafano come antagonista delle interazioni farmaco-farmaco mediate da PXR umano

Le interazioni avverse tra farmaci (DDI) sono responsabili di circa il 3% di tutti i ricoveri negli Stati Uniti, forse costando più di 1,3 miliardi di dollari all'anno. Una delle cause più comuni di DDI è quando un farmaco altera il metabolismo di un altro. Un enzima chiave nel fegato e nell'intestino, chiamato "citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è generalmente considerato il più importante enzima che metabolizza i farmaci. Il gene per CYP3A4 può essere "attivato" dalla presenza di alcuni altri farmaci, determinando livelli molto più elevati di CYP3A4 nel fegato e nell'intestino. Pertanto, quando un farmaco che induce il CYP3A4 viene somministrato insieme o prima di un altro farmaco metabolizzato dal 3A4, si verifica un'interazione "farmaco-farmaco" perché il primo farmaco (l'induttore) modifica notevolmente la velocità con cui il secondo farmaco (substrato del CYP3A4) viene rimosso dal corpo. Molti farmaci aumentano l'attività del CYP3A4 legandosi a un recettore chiamato Pregnane-X-Receptor (PXR), che è un interruttore importante che controlla l'espressione del gene CYP3A4. Utilizzando cellule epatiche umane abbiamo dimostrato che il sulforafano (SFN), presente nei broccoli, può impedire ai farmaci di attivare il recettore PXR, inibendo così l'interruttore che provoca l'induzione del CYP3A4. Lo scopo di questo progetto è determinare se SFN può essere utilizzato per bloccare i DDI avversi che si verificano quando i farmaci si legano e attivano il recettore PXR e successivamente inducono l'attività del CYP3A4. Recluteremo 24 volontari umani per partecipare allo studio. Questo progetto determinerà se SFN può impedire al farmaco Rifampin di legarsi a PXR e aumentare l'attività del CYP3A4 negli esseri umani dopo la somministrazione orale di SFN (estratto di germogli di broccoli). Il tasso di rimozione di una piccola dose del farmaco midazolam verrà utilizzato per determinare l'attività enzimatica del CYP3A4 prima e dopo il trattamento con Rifampicina, in presenza o in assenza di SFN, poiché il midazolam viene eliminato dal flusso sanguigno solo dal CYP3A4. . Prevediamo che la NPF impedirà l'aumento della clearance del midazolam (metabolismo) che normalmente segue il trattamento con l'antibiotico rifampicina.

Questa ricerca è importante perché potrebbe potenzialmente portare a un modo semplice ed economico per prevenire una delle cause più comuni di interazioni avverse tra farmaci che si verificano oggi. Ad esempio, la rifampicina, che è un antibiotico economico ed efficace usato per trattare la tubercolosi, non può essere usata nei pazienti affetti da HIV/AIDS perché aumenta il metabolismo di molti dei farmaci antiretrovirali usati per trattare l'HIV/AIDS. La tubercolosi è una grave infezione opportunistica nei malati di AIDS, quindi questo è un serio problema clinico, specialmente nei paesi in via di sviluppo dove non sono disponibili terapie farmacologiche alternative più costose. Ipotizziamo che la co-formulazione di rifampicina con SFN possa bloccare questa interazione farmaco-farmaco senza alterarne l'efficacia, consentendone così l'uso in pazienti affetti da HIV/AIDS con TB. Questo è solo un esempio delle numerose interazioni tra farmaci che si verificano attraverso questo meccanismo.