Sulforafaan als een antagonist van menselijke PXR-gemedieerde geneesmiddel-geneesmiddelinteracties

Ongunstige interacties tussen geneesmiddelen (DDI's) zijn verantwoordelijk voor ongeveer 3% van alle ziekenhuisopnames in de VS, wat misschien wel meer dan 1,3 miljard dollar per jaar kost. Een van de meest voorkomende oorzaken van DDI's is wanneer het ene medicijn het metabolisme van het andere verandert. Een belangrijk enzym in de lever en de darm, "cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) genaamd, wordt algemeen beschouwd als het belangrijkste geneesmiddelmetaboliserende enzym. Het gen voor CYP3A4 kan worden 'aangezet' door de aanwezigheid van bepaalde andere geneesmiddelen, wat resulteert in veel hogere niveaus van CYP3A4 in de lever en darmen. Dus wanneer een medicijn dat CYP3A4 induceert wordt gegeven met of voor een ander medicijn dat wordt gemetaboliseerd door 3A4, vindt er een 'medicijn-medicijn'-interactie plaats omdat het eerste medicijn (de inductor) de snelheid waarmee het tweede medicijn (CYP3A4-substraat) sterk verandert. wordt uit het lichaam verwijderd. Veel geneesmiddelen verhogen de CYP3A4-activiteit door zich te binden aan een receptor die de Pregnane-X-Receptor (PXR) wordt genoemd, wat een belangrijke schakelaar is die de expressie van het CYP3A4-gen regelt. Met behulp van menselijke levercellen hebben we aangetoond dat sulforafaan (SFN), gevonden in broccoli, kan voorkomen dat geneesmiddelen de PXR-receptor activeren, waardoor de schakelaar wordt geremd die CYP3A4-inductie veroorzaakt. Het doel van dit project is na te gaan of SFN kan worden gebruikt om schadelijke DDI's te blokkeren die optreden wanneer geneesmiddelen zich binden aan de PXR-receptor en deze activeren en vervolgens CYP3A4-activiteit induceren. We zullen 24 menselijke vrijwilligers rekruteren om aan de studie deel te nemen. Dit project zal nagaan of SFN kan voorkomen dat het medicijn Rifampic zich bindt aan PXR en de CYP3A4-activiteit verhoogt bij mensen na orale toediening van SFN (broccolikiemextract). De verwijderingssnelheid van een kleine dosis van het geneesmiddel midazolam zal worden gebruikt om de enzymatische activiteit van CYP3A4 te bepalen voor en na behandeling met Rifampicine, in aanwezigheid of afwezigheid van SFN, aangezien midazolam alleen door CYP3A4 uit de bloedbaan wordt geëlimineerd. . We voorspellen dat SFN de toename van midazolamklaring (metabolisme) zal voorkomen die normaal volgt op behandeling met het antibioticum rifampicine.

Dit onderzoek is belangrijk omdat het mogelijk zou kunnen leiden tot een eenvoudige, kosteneffectieve manier om een ​​van de meest voorkomende oorzaken van ongunstige geneesmiddelinteracties die tegenwoordig voorkomen, te voorkomen. Rifampicine, een goedkoop en effectief antibioticum dat wordt gebruikt om tbc te behandelen, kan bijvoorbeeld niet worden gebruikt bij hiv/aids-patiënten omdat het het metabolisme verhoogt van veel van de antiretrovirale geneesmiddelen die worden gebruikt om hiv/aids te behandelen. Tbc is een belangrijke opportunistische infectie bij aidspatiënten, dus dit is een serieus klinisch probleem, vooral in ontwikkelingslanden waar duurdere alternatieve geneeswijzen niet beschikbaar zijn. Onze hypothese is dat co-formulering van rifampicine met SFN deze geneesmiddel-geneesmiddelinteractie zou kunnen blokkeren zonder de werkzaamheid ervan te veranderen, waardoor het gebruik ervan bij HIV / AIDS-patiënten die met tbc zijn geïnfecteerd, mogelijk wordt. Dit is slechts één voorbeeld van talloze interacties tussen geneesmiddelen die via dit mechanisme plaatsvinden.