Sulforafaani ihmisen PXR-välitteisten lääke-lääkevuorovaikutusten antagonistina
Vaiheen I kliininen tutkimus sulforafaanin tehokkuuden arvioimiseksi ihmisen PXR-välitteisten lääke-lääkevuorovaikutusten antagonistina
Haitalliset lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset (DDI) aiheuttavat noin 3 % kaikista sairaalahoidoista Yhdysvalloissa, ja ne maksavat ehkä yli 1,3 miljardia dollaria vuodessa. Yksi yleisimmistä DDI:n syistä on se, että yksi lääke muuttaa toisen aineenvaihduntaa. Maksan ja suoliston avainentsyymi, nimeltään "sytokromi P450 3A4 (CYP3A4), pidetään yleisesti tärkeimpänä lääkettä metaboloivana entsyyminä. Tiettyjen muiden lääkkeiden läsnäolo voi "syöttää" CYP3A4-geenin, mikä johtaa paljon korkeampiin CYP3A4-tasoihin maksassa ja suolistossa. Siten kun CYP3A4:ää indusoivaa lääkettä annetaan toisen 3A4:n kautta metaboloituvan lääkkeen kanssa tai ennen sitä, tapahtuu "lääkeaine" -vuorovaikutus, koska ensimmäinen lääke (indusoija) muuttaa suuresti nopeutta, jolla toinen lääke (CYP3A4-substraatti) poistetaan kehosta. Monet lääkkeet lisäävät CYP3A4-aktiivisuutta sitoutumalla reseptoriin nimeltä Pregnane-X-Receptor (PXR), joka on tärkeä kytkin, joka säätelee CYP3A4-geenin ilmentymistä. Ihmisen maksasoluja käyttämällä olemme osoittaneet, että parsakaalissa oleva sulforafaani (SFN) voi estää lääkkeitä aktivoimasta PXR-reseptoria, mikä estää CYP3A4-induktion aiheuttavan kytkimen. Tämän projektin tarkoituksena on selvittää, voidaanko SFN:ää käyttää estämään haitallisia DDI:itä, joita esiintyy, kun lääkkeet sitoutuvat PXR-reseptoriin ja aktivoivat sen ja indusoivat sen jälkeen CYP3A4-aktiivisuutta. Rekrytoimme tutkimukseen 24 vapaaehtoista ihmistä. Tässä projektissa selvitetään, voiko SFN estää Rifampin-lääkettä sitoutumasta PXR:ään ja lisäämästä CYP3A4-aktiivisuutta ihmisillä SFN:n (parsakaaliverouute) oraalisen annon jälkeen. Pienen midatsolaamiannoksen poistumisnopeutta käytetään määritettäessä CYP3A4:n entsymaattista aktiivisuutta ennen rifampiinihoitoa ja sen jälkeen SFN:n läsnä ollessa tai ilman sitä, koska midatsolaami eliminoituu verenkierrosta vain CYP3A4:n avulla. . Ennustamme, että SFN estää midatsolaamin puhdistuman (aineenvaihdunnan) lisääntymisen, joka normaalisti seuraa antibioottihoitoa, rifampisiinia.
Tämä tutkimus on tärkeä, koska se voi mahdollisesti johtaa yksinkertaiseen, kustannustehokkaaseen tapaan estää yksi yleisimmistä syistä haitallisiin lääkkeiden yhteisvaikutuksiin, joita esiintyy nykyään. Esimerkiksi rifampisiinia, joka on halpa ja tehokas tuberkuloosin hoitoon käytettävä antibiootti, ei voida käyttää HIV/AIDS-potilailla, koska se lisää monien HIV/aidsin hoitoon käytettävien antiretroviraalisten lääkkeiden metaboliaa. Tuberkuloosi on merkittävä opportunistinen infektio AIDS-potilailla, joten tämä on vakava kliininen ongelma erityisesti kehitysmaissa, joissa kalliimpia vaihtoehtoisia lääkehoitoja ei ole saatavilla. Oletamme, että rifampisiinin ja SFN:n yhteisformulaatio voisi estää tämän lääkkeiden välisen vuorovaikutuksen muuttamatta sen tehokkuutta, mikä mahdollistaa sen käytön tuberkuloositartunnan saaneilla HIV/AIDS-potilailla. Tämä on vain yksi esimerkki lukuisista tämän mekanismin kautta tapahtuvista lääkkeiden välisistä yhteisvaikutuksista.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Yhdysvallat, 98105
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
-
Seattle, Washington, Yhdysvallat, 98105
- UW General Clinical Research Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kaikista etnisistä ryhmistä tulevia aikuisia kannustetaan osallistumaan, ja rekrytointitoimillamme odotamme samanlaista profiilia kuin Seattlen alueella.
Poissulkemiskriteerit:
Poissulkemiskriteerit koskevat lääketieteellisiä ja käytännön kysymyksiä, ja niihin kuuluvat:
- Ruoansulatuskanavan, maksan tai munuaisten sairaushistoria
- Raskaus tai imetys
- Tunnetut allergiat/intoleranssit kaikille ruokintakokeissa käytetyille elintarvikkeille
- Painonpudotus tai -lisäys yli 4,5 kg viimeisen vuoden aikana
- Suuria muutoksia ruokailutottumuksissa viimeisen vuoden aikana (esim. muodikkaan ruokavalion omaksuminen)
- Antibioottien käyttö viimeisen 3 kuukauden aikana
- Ruumiinpaino yli 150 % toivottavasta
- Harjoitustavat, jotka vaativat suuria muutoksia ruokavaliossa tai johtavat niihin
- Reseptilääkkeiden nykyinen käyttö (mukaan lukien suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet)
- Käsikauppalääkkeiden ja yrttilisäaineiden nykyinen käyttö
- Säännöllinen altistuminen passiiviselle savulle
- Työperäinen altistuminen savulle tai orgaanisille liuottimille
- Ruoka-inho, joka estäisi osallistumisen ruokintakokeeseen
- Alkoholin nauttiminen yli 2 annosta/päivä (2 annosta = 720 ml olutta, 240 ml viiniä tai 9 ml väkeviä alkoholijuomia). Lisäksi ennen koetta osallistujilta otetaan verikoe, joka lähetetään UW Medical Center -laboratorioon maksan ja munuaisten toiminnan profiilia ja naisten raskaustestiä varten. Ne, joiden testitulokset ovat epänormaalit, suljetaan pois, samoin kuin raskaana olevat naiset.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: 1
Koehenkilöille annetaan 300 mg / 7 päivää rifampisiinia CYP3A4:n indusoimiseksi.
Midatsolaamin puhdistuma mitataan 8. päivänä.
|
Rifampisiinia, tuberkuloosin hoitoon käytettävää antibioottia, annetaan 300 mg vuorokaudessa x 7 päivää CYP3A5:n indusoimiseksi.
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: 2
Sulforafaania (SFN), parsakaalin versoista johdettua luonnontuotetta, käytetään oletettuna Pregnane X-reseptorin ligandin (Rifampin) aktivoitumisen estäjänä.
Tässä haarassa sekä SFN:ää (PXR:ään sitoutuvan ligandin oletettu estäjä) ja rifampiinia (PXR:n vahva aktivoiva ligandi) annetaan yhdessä.
|
Sulforafaani (SFN) on isotiosyanaatti, joka on johdettu kasvien fytokemikaalista glukorafiniinista.
Se näyttää estävän ligandin sitoutumista ligandin aktivoimaan tuman transkriptiotekijään, Pregnane X-Receptoriin (PXR).
Tämä haara testaa hypoteesia, että SFN voi estää ligandin sitoutumisen PXR:ään ja siten estää PXR-säädeltyjen geenien transkription aktivaation.
Sulforafaania annetaan päivittäin 7 päivän ajan parsakaalin versouutteena, annosnopeudella 75 mg (~ 420 umol) päivässä 7 päivän ajan.
Rifampisiinia annetaan myös kerran päivässä annoksella 300 mg/vrk 7 päivän ajan.
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: 3
Tämä haara sisältää sulforafaanin (SFN) antamisen yksinään ilman PXR-ligandia, rifampisiinia.
Hypoteesi on, että SFN:llä ei ole vaikutusta PXR-säädeltyjen geenien ilmentymiseen.
Vaihtoehtoisesti on mahdollista, että SFN voisi estää PXR-reseptorin toistaiseksi tunnistamattomia endogeenisiä ligandeja aiheuttaen siten PXR:n kokonaan tai osittain säätelemien geenien alasäätelyä.
SFN:ää annetaan parsakaalin versouutteena annosnopeudella 75 mg (~ 420 umolia) päivässä 7 päivän ajan.
|
Sulforafaani (SFN) on isotiosyanaatti, joka on johdettu kasvien fytokemikaalista, glukorarafiniinista.
Se näyttää estävän ligandin sitoutumista ligandin aktivoimaan tuman transkriptiotekijään, Pregnane X-Receptoriin (PXR).
Tämä käsi testaa hypoteesia, että SFN voi estää ligandin sitoutumisen PXR:ään ja siten estää PXR-säädeltyjen geenien transkriptionaalisen aktivoitumisen
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Midatsolaamin puhdistuma (sytokromi P450 3A4 -aktiivisuuden farmakokineettinen mitta)
Aikaikkuna: 7 päivää
|
7 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: David L Eaton, PhD, University of Washington
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Nukleiinihapposynteesin estäjät
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Suojaavat aineet
- Bakteerien vastaiset aineet
- Leprostaattiset aineet
- Sytokromi P-450 entsyymin indusoijat
- Sytokromi P-450 CYP3A:n indusoijat
- Tuberkulaariset aineet
- Karsinogeeniset aineet
- Antibiootit, antituberkulaariset
- Sytokromi P-450 CYP2B6:n indusoijat
- Sytokromi P-450 CYP2C8:n indusoijat
- Sytokromi P-450 CYP2C19-indusoijat
- Sytokromi P-450 CYP2C9:n indusoijat
- Rifampiini
- Sulforafaani
- Rifamysiinit
Muut tutkimustunnusnumerot
- 33109
- NIH grant: 1R01GM079280-01A1;
- 07-9114-A01
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .