Sulforafano como Antagonista de Interações Medicamentosas Mediadas por PXR Humano

As interações medicamentosas adversas (IDMs) são responsáveis ​​por aproximadamente 3% de todas as hospitalizações nos EUA, talvez custando mais de US$ 1,3 bilhão por ano. Uma das causas mais comuns de DDIs é quando um medicamento altera o metabolismo de outro. Uma enzima chave no fígado e no intestino, chamada "citocromo P450 3A4 (CYP3A4) é geralmente considerada a enzima metabolizadora de drogas mais importante. O gene para CYP3A4 pode ser 'ativado' pela presença de algumas outras drogas, resultando em níveis muito mais altos de CYP3A4 no fígado e no intestino. Assim, quando um fármaco que induz o CYP3A4 é administrado com ou antes de outro fármaco que é metabolizado pelo 3A4, ocorre uma interação "fármaco-fármaco", porque o primeiro fármaco (o indutor) altera muito a taxa na qual o segundo fármaco (substrato do CYP3A4) é removido do corpo. Muitos medicamentos aumentam a atividade do CYP3A4 ligando-se a um receptor chamado Pregnane-X-Receptor (PXR), que é um importante interruptor que controla a expressão do gene CYP3A4. Usando células hepáticas humanas, demonstramos que o sulforafano (SFN), encontrado no brócolis, pode impedir que os medicamentos ativem o receptor PXR, inibindo assim o interruptor que causa a indução do CYP3A4. O objetivo deste projeto é determinar se o SFN pode ser usado para bloquear DDIs adversos que ocorrem quando os medicamentos se ligam e ativam o receptor PXR e subsequentemente induzem a atividade do CYP3A4. Vamos recrutar 24 voluntários humanos para participar do estudo. Este projeto determinará se o SFN pode impedir que o medicamento Rifampin se ligue ao PXR e aumente a atividade do CYP3A4 em humanos após a administração oral de SFN (extrato de broto de brócolis). A taxa de remoção de uma pequena dose do medicamento midazolam será utilizada para determinar a atividade enzimática do CYP3A4 antes e após o tratamento com rifampicina, na presença ou ausência do SFN, uma vez que o midazolam só é eliminado da corrente sanguínea pelo CYP3A4. . Prevemos que o SFN impedirá o aumento da depuração do midazolam (metabolismo) que normalmente segue o tratamento com o antibiótico rifampicina.

Esta pesquisa é importante porque pode levar a uma maneira simples e econômica de prevenir uma das causas mais comuns de interações medicamentosas adversas que ocorrem hoje. Por exemplo, a rifampicina, que é um antibiótico barato e eficaz usado para tratar a tuberculose, não pode ser usada em pacientes com HIV/AIDS porque aumenta o metabolismo de muitos dos medicamentos antirretrovirais usados ​​para tratar o HIV/AIDS. A tuberculose é uma das principais infecções oportunistas em pacientes com AIDS, portanto, esse é um problema clínico sério, especialmente em países em desenvolvimento, onde terapias alternativas com medicamentos mais caros não estão disponíveis. Nossa hipótese é que a co-formulação de rifampicina com SFN poderia bloquear essa interação medicamentosa sem alterar sua eficácia, permitindo assim seu uso em pacientes HIV/AIDS infectados com TB. Este é apenas um exemplo de inúmeras interações medicamentosas que ocorrem por meio desse mecanismo.