Sulforaphane som antagonist til humane PXR-medierede lægemiddelinteraktioner

Adverse drug-drug interactions (DDI'er) er ansvarlige for cirka 3% af alle hospitalsindlæggelser i USA, hvilket måske koster mere end 1,3 milliarder dollars om året. En af de mest almindelige årsager til DDI'er er, når et lægemiddel ændrer metabolismen af ​​et andet. Et nøgleenzym i leveren og tarmen, kaldet "cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) anses generelt for at være det vigtigste stofmetaboliserende enzym. Genet for CYP3A4 kan "tændes" af tilstedeværelsen af ​​visse andre lægemidler, hvilket resulterer i meget højere niveauer af CYP3A4 i leveren og tarmen. Når et lægemiddel, der inducerer CYP3A4, gives sammen med eller før et andet lægemiddel, der metaboliseres af 3A4, opstår der således en 'lægemiddel-lægemiddel'-interaktion, fordi det første lægemiddel (induceren) i høj grad ændrer den hastighed, hvormed det andet lægemiddel (CYP3A4-substrat) fjernes fra kroppen. Mange lægemidler øger CYP3A4-aktiviteten ved at binde sig til en receptor kaldet Pregnane-X-Receptor (PXR), som er en stor switch, der styrer ekspressionen af ​​CYP3A4-genet. Ved hjælp af humane leverceller har vi vist, at sulforaphane (SFN), der findes i broccoli, kan blokere lægemidler i at aktivere PXR-receptoren og derved hæmme skiftet, der forårsager CYP3A4-induktion. Formålet med dette projekt er at afgøre, om SFN kan bruges til at blokere uønskede DDI'er, der opstår, når lægemidler binder til og aktiverer PXR-receptoren og efterfølgende inducerer CYP3A4-aktivitet. Vi vil rekruttere 24 menneskelige frivillige til at deltage i undersøgelsen. Dette projekt vil afgøre, om SFN kan forhindre stoffet Rifampin i at binde sig til PXR og øge CYP3A4-aktivitet hos mennesker efter oral administration af SFN (broccolispireekstrakt). Hastigheden for fjernelse af en lille dosis af lægemidlet midazolam vil blive brugt til at bestemme den enzymatiske aktivitet af CYP3A4 før og efter behandling med Rifampin, i nærvær eller fravær af SFN, da midazolam kun elimineres fra blodbanen af ​​CYP3A4. . Vi forudser, at SFN vil forhindre den stigning i midazolam-clearance (metabolisme), der normalt følger efter behandling med antibiotikummet rifampicin.

Denne forskning er vigtig, fordi den potentielt kan føre til en enkel, omkostningseffektiv måde at forebygge en af ​​de mest almindelige årsager til uønskede lægemiddelinteraktioner, der opstår i dag. For eksempel kan rifampicin, som er et billigt og effektivt antibiotikum, der bruges til at behandle tuberkulose, ikke bruges til HIV/AIDS-patienter, fordi det øger stofskiftet af mange af de antiretrovirale lægemidler, der bruges til at behandle HIV/AIDS. TB er en stor opportunistisk infektion hos AIDS-patienter, så dette er et alvorligt klinisk problem, især i udviklingslande, hvor dyrere alternative lægemiddelbehandlinger ikke er tilgængelige. Vi antager, at co-formulering af rifampicin med SFN kunne blokere denne lægemiddelinteraktion uden at ændre dens effektivitet, og derved tillade dens anvendelse hos HIV/AIDS-patienter inficeret med TB. Dette er kun et eksempel på talrige lægemiddel-lægemiddel-interaktioner, der opstår via denne mekanisme.