인간 PXR 매개 약물 상호 작용에 대한 길항제로서의 설포라판

약물 부작용(DDI)은 미국 전체 입원의 약 3%를 차지하며 연간 13억 달러 이상의 비용이 소요될 수 있습니다. DDI의 가장 일반적인 원인 중 하나는 한 약물이 다른 약물의 대사를 변경하는 경우입니다. 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4)라고 불리는 간과 장의 주요 효소는 일반적으로 가장 중요한 약물 대사 효소로 간주됩니다. CYP3A4에 대한 유전자는 특정 다른 약물의 존재에 의해 '활성화'되어 간과 장에서 훨씬 더 높은 수준의 CYP3A4를 생성할 수 있습니다. 따라서 CYP3A4를 유도하는 약물이 3A4에 의해 대사되는 다른 약물과 함께 또는 그 이전에 투여될 때 첫 번째 약물(유도제)이 두 번째 약물(CYP3A4 기질)이 대사되는 속도를 크게 변화시키기 때문에 '약물-약물' 상호작용이 발생합니다. 몸에서 제거됩니다. 많은 약물이 CYP3A4 유전자의 발현을 조절하는 주요 스위치인 PXR(Pregnane-X-Receptor)이라는 수용체에 결합하여 CYP3A4 활성을 증가시킵니다. 인간 간 세포를 사용하여 우리는 브로콜리에서 발견되는 설포라판(SFN)이 약물이 PXR 수용체를 활성화하는 것을 차단하여 CYP3A4 유도를 유발하는 스위치를 억제할 수 있음을 입증했습니다. 이 프로젝트의 목적은 SFN을 사용하여 약물이 PXR 수용체에 결합하고 이를 활성화한 후 CYP3A4 활성을 유도할 때 발생하는 불리한 DDI를 차단할 수 있는지 확인하는 것입니다. 우리는 연구에 참여할 24명의 자원 봉사자를 모집할 것입니다. 이 프로젝트는 SFN(브로콜리 새싹 추출물)의 경구 투여 후 SFN이 약물 Rifampin이 PXR에 결합하고 CYP3A4 활성을 증가시키는 것을 막을 수 있는지 여부를 결정할 것입니다. midazolam은 CYP3A4에 의해서만 혈류에서 제거되기 때문에 소량의 midazolam 약물 제거 속도는 SFN의 존재 또는 부재에서 Rifampin으로 치료 전후에 CYP3A4의 효소 활성을 결정하는 데 사용됩니다. . 우리는 SFN이 일반적으로 항생제인 리팜피신으로 치료한 후 나타나는 미다졸람 청소율(대사)의 증가를 예방할 것으로 예측합니다.

이 연구는 오늘날 발생하는 약물 간 상호작용의 가장 일반적인 원인 중 하나를 예방하는 간단하고 비용 효율적인 방법으로 이어질 수 있기 때문에 중요합니다. 예를 들어, TB 치료에 사용되는 저렴하고 효과적인 항생제인 리팜피신은 HIV/AIDS 치료에 사용되는 많은 항레트로바이러스 약물의 대사를 증가시키기 때문에 HIV/AIDS 환자에게 사용할 수 없습니다. 결핵은 AIDS 환자의 주요 기회 감염이므로 특히 더 비싼 대체 약물 요법을 사용할 수 없는 개발도상국에서 심각한 임상 문제입니다. 우리는 리팜피신과 SFN의 공동 제형이 그 효능을 변경하지 않고 이 약물-약물 상호작용을 차단할 수 있어 TB에 감염된 HIV/AIDS 환자에서 사용할 수 있다는 가설을 세웁니다. 이것은 이 메커니즘을 통해 발생하는 수많은 약물 간 상호작용의 한 예에 불과합니다.