Sulforaphan als Antagonist zu humanen PXR-vermittelten Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln

Unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen (DDIs) sind für ungefähr 3 % aller Krankenhauseinweisungen in den USA verantwortlich und kosten möglicherweise mehr als 1,3 Milliarden US-Dollar pro Jahr. Eine der häufigsten Ursachen für DDIs ist, wenn ein Medikament den Stoffwechsel eines anderen verändert. Ein Schlüsselenzym in der Leber und im Darm namens "Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) wird allgemein als das wichtigste Enzym für die Verstoffwechselung von Arzneimitteln angesehen. Das Gen für CYP3A4 kann durch das Vorhandensein bestimmter anderer Medikamente „angeschaltet“ werden, was zu viel höheren CYP3A4-Spiegeln in Leber und Darm führt. Wenn also ein Medikament, das CYP3A4 induziert, zusammen mit oder vor einem anderen Medikament verabreicht wird, das von 3A4 metabolisiert wird, kommt es zu einer „Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung“, da das erste Medikament (der Induktor) die Geschwindigkeit stark verändert, mit der das zweite Medikament (CYP3A4-Substrat) wird aus dem Körper entfernt. Viele Medikamente erhöhen die CYP3A4-Aktivität, indem sie an einen Rezeptor namens Pregnane-X-Rezeptor (PXR) binden, der ein wichtiger Schalter ist, der die Expression des CYP3A4-Gens steuert. Anhand menschlicher Leberzellen haben wir gezeigt, dass Sulforaphan (SFN), das in Brokkoli vorkommt, Medikamente daran hindern kann, den PXR-Rezeptor zu aktivieren, wodurch der Schalter gehemmt wird, der die CYP3A4-Induktion verursacht. Der Zweck dieses Projekts ist es festzustellen, ob SFN verwendet werden kann, um unerwünschte DDIs zu blockieren, die auftreten, wenn Medikamente an den PXR-Rezeptor binden und diesen aktivieren und anschließend die CYP3A4-Aktivität induzieren. Wir werden 24 menschliche Freiwillige rekrutieren, um an der Studie teilzunehmen. In diesem Projekt wird untersucht, ob SFN nach oraler Verabreichung von SFN (Brokkolisprossenextrakt) verhindern kann, dass das Medikament Rifampin an PXR bindet und die CYP3A4-Aktivität beim Menschen erhöht. Die Entfernungsrate einer kleinen Dosis des Arzneimittels Midazolam wird verwendet, um die enzymatische Aktivität von CYP3A4 vor und nach der Behandlung mit Rifampin mit oder ohne SFN zu bestimmen, da Midazolam nur durch CYP3A4 aus dem Blutkreislauf eliminiert wird. . Wir gehen davon aus, dass SFN den Anstieg der Midazolam-Clearance (Stoffwechsel) verhindern wird, der normalerweise auf die Behandlung mit dem Antibiotikum Rifampicin folgt.

Diese Forschung ist wichtig, weil sie möglicherweise zu einer einfachen, kostengünstigen Möglichkeit führen könnte, eine der häufigsten Ursachen für unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen zu verhindern, die heute auftritt. Beispielsweise kann Rifampicin, ein billiges und wirksames Antibiotikum zur Behandlung von Tuberkulose, bei HIV/AIDS-Patienten nicht angewendet werden, da es den Metabolismus vieler antiretroviraler Medikamente zur Behandlung von HIV/AIDS erhöht. TB ist eine wichtige opportunistische Infektion bei AIDS-Patienten, daher ist dies ein ernsthaftes klinisches Problem, insbesondere in Entwicklungsländern, in denen teurere alternative medikamentöse Therapien nicht verfügbar sind. Wir nehmen an, dass die Co-Formulierung von Rifampicin mit SFN diese Arzneimittelwechselwirkung blockieren könnte, ohne ihre Wirksamkeit zu verändern, wodurch ihre Verwendung bei HIV/AIDS-Patienten, die mit TB infiziert sind, ermöglicht wird. Dies ist nur ein Beispiel für zahlreiche Arzneimittelwechselwirkungen, die über diesen Mechanismus auftreten.