サイトメガロ ウイルス (CMV) のマイクロ RNA 発現 in vivo と免疫回避の相関

サイトメガロ ウイルス (CMV) 疾患は、固形臓器移植患者の罹患率の重要な原因です。 ドナー起源または内因性潜伏ウイルスのいずれかであるウイルスの再活性化には、複雑な一連のステップが含まれます。 外因性免疫抑制、既存の宿主免疫、サイトカインの調節異常など、潜伏期からの CMV の再活性化には多くの要因が関与しています [1,2]。 症状のある患者は、ウイルス症候群（発熱、倦怠感）として、または肝炎や肺炎などの組織侵襲性疾患として現れるCMV疾患を有すると分類されます。 CMV は、ウイルス複製の免疫調節効果による間接的な症状を示すこともあり、その結果、他の日和見感染症や、急性および慢性の同種移植損傷が引き起こされます [2-4]。 臓器移植レシピエントの CMV 疾患は、通常、静脈内または経口の抗ウイルス療法の限られたコースで治療されます。 ただし、CMV 疾患の再発リスクは 25 ～ 30% と推定されています [5-7]。

CMV の再活性化、ウイルスの複製、疾患の進行、およびウイルスの持続性の病因は、免疫抑制療法の程度と種類、既存の免疫など、移植患者の多くの宿主因子に関連している可能性があります [8,9]。 ただし、CMV は、約 200 のオープン リーディング フレームをコードする大きなゲノムを持つ非常に複雑なウイルスです。 CMV 疾患のリスク、組織浸潤のリスク、治療に対する反応、および治療開始後の再発のリスクを決定する上で、多くのウイルス因子も役割を果たす可能性があります。 ウイルスは、宿主細胞の挙動と感染に対する宿主の応答を調節するタスクに、その全ゲノムコーディング能力の大部分を関与させます[8,9]。 これらには、一般にCMV免疫回避遺伝子と呼ばれる宿主防御機構を回避することを目的としたCMV遺伝子産物が含まれる[9-11]。 これらの免疫回避遺伝子の一部は、抗原発現経路の明確なステップを積極的に妨害し、活発な宿主免疫応答にもかかわらずウイルスの持続性に寄与するタンパク質をコードしています。 たとえば、US2、US3、US6、および US11 は、感染細胞の表面の MHC クラス I タンパク質のレベルを低下させる最終的な効果を持つタンパク質をコードします。 CMV UL141 遺伝子産物は、NK 細胞活性化リガンド CD155 の表面発現をブロックすることにより、幅広い NK 細胞集団による殺傷に対する保護を提供します [26]。 また、ヒト CMV は宿主 G タンパク質共役受容体 (GPCR) のいくつかのホモログを発現しますが、そのうちケモカイン受容体ホモログ US28 が最もよく特徴付けられています [27]。 US28 の正確な重要性は決定されていませんが、タンパク質産物は、細胞侵入、白血球走化性、ウイルス拡散、および免疫回避において役割を果たす可能性があります [27]。

マイクロRNA マイクロRNAは、最近発見された小型の内因性非コードRNAです。 〜22ヌクレオチド長のこれらの小さなRNAは、抗ウイルス防御、発癌および高等真核生物の発生を含む、正常および異常な生物学的プロセスの広いスペクトルにおける遺伝子発現の重要な転写後調節因子です。 最近、いくつかのウイルスゲノムもマイクロRNAをコードすることがわかっています。 ウイルスがコードするマイクロ Rna の生物学的機能の現在の理解は大雑把なままであり、主にウイルスとその同族宿主によってコードされるマイクロ Rna の個々または小さなセットに関する研究から得られた証拠があります。 ウイルスの生存戦略と、宿主およびウイルス起源の miRNA とそれぞれの標的を介した宿主細胞の対抗戦略は、microRNA によって媒介される宿主ウイルス相互作用の核心を形成します。 したがって、マイクロRNAは、宿主と病原体の調節ネットワークの間に複雑なリンクを形成します。 ウイルス感染に関連する基本的な病態生理学的変化を理解するには、マイクロRNAを介した宿主と病原体の相互作用を完全に理解することが不可欠です

マイクロRNAとCMV CMVには多数のウイルスマイクロRNAが発見されています。 これらの大部分の機能はほとんど知られていません。 最近、CMV によってコードされる特定の microRNA (miR-UL-112-1) の機能が部分的に解明されました。 スターン-ジノサール等。は、新しいバイオインフォマティクス ツールを使用して、CMV によってコードされる miRNA のターゲットとして、主要組織適合遺伝子複合体 (MHC) クラス I 関連鎖 B (MICB) mRNA を特定しました。 MICB は、活性化受容体 NKG2D の細胞リガンドであり、一部のナチュラル キラー細胞、γ/δ T 細胞、および CD8+ T 細胞に発現しています。 ウイルス感染によって引き起こされるような細胞ストレスの間、MICB が誘導され、感染細胞の死滅につながる可能性のあるナチュラル キラーと T 細胞が活性化されます。 したがって、このプロセスをブロックすることはおそらくウイルスに利益をもたらすでしょう。 スターン-ジノサール等。 miR-UL112-1を欠くように操作されたCMVに感染した細胞は、ナチュラルキラー細胞によってNKG2D依存的に殺される可能性が高いことを示しました。 CMV にコードされたタンパク質 UL16 は、細胞内環境で MICB を隔離し、細胞表面に到達するのを防ぐことにより、ナチュラル キラー細胞による感染細胞の検出に対する保護も提供します。 なぜウイルスが同じ目標を達成するために 2 つの異なるメカニズムを持っているのかは明らかではありません。特に、密接に関連する NKG2D リガンド MICA がウイルス感染中に誘導されるためです。 私の研究室のメンバーと私は最近、同じ miRNA の別の機能について説明しました。 持続的な感染の成功は、有毒なウイルスタンパク質の産生にもかかわらず、細胞生存率が維持されるかどうかにかかっています。 CMV がウイルスタンパク質の産生を制限できる 1 つの方法は、ウイルスの複製を制限することです。 miR-UL112-1 は、急性複製に必要なウイルス遺伝子の転写を調節するウイルス mRNA (前初期 72 と呼ばれるタンパク質をコードする) を標的とすることにより、それ自体の複製プロセスに関与する CMV 遺伝子の発現を下方制御することが観察されました。 .