Экспрессия микроРНК цитомегаловируса (CMV) in vivo и уклонение от иммунитета коррелируют

Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция является важной причиной заболеваемости у реципиентов трансплантации паренхиматозных органов. Реактивация вируса донорского происхождения или эндогенного латентного вируса включает в себя сложную серию стадий. Ряд факторов способствует реактивации ЦМВ из латентного периода, включая экзогенную иммуносупрессию, ранее существовавший иммунитет хозяина и нарушение регуляции цитокинов [1,2]. Симптоматические пациенты классифицируются как страдающие ЦМВ-инфекцией, которая проявляется как вирусный синдром (лихорадка, недомогание) или как инвазивное заболевание тканей, такое как гепатит или пневмонит. ЦМВ также может иметь косвенные проявления из-за иммуномодулирующего эффекта репликации вируса, приводящего к другим оппортунистическим инфекциям и острому и хроническому повреждению аллотрансплантата [2-4]. ЦМВ-заболевание у реципиентов трансплантированных органов обычно лечится конечным курсом внутривенной или пероральной противовирусной терапии. Однако риск рецидива ЦМВ-заболевания оценивается в 25-30% [5-7].

Патогенез реактивации ЦМВ, репликации вируса, прогрессирования заболевания и персистенции вируса, вероятно, связан с рядом факторов хозяина у пациентов с трансплантацией, включая степень и тип иммуносупрессивной терапии и ранее существовавший иммунитет [8,9]. Тем не менее, CMV является чрезвычайно сложным вирусом с большим геномом, кодирующим около 200 открытых рамок считывания. Ряд вирусных факторов, вероятно, также играют роль в определении риска ЦМВ-заболевания, риска тканевой инвазии, ответа на терапию и риска рецидива после начала терапии. Вирус направляет большой процент своей общей кодирующей способности генома на задачи модуляции поведения клетки-хозяина и ответа хозяина на инфекцию [8,9]. К ним относятся продукты гена ЦМВ, направленные на уклонение от механизмов защиты хозяина, которые обычно называют генами уклонения от иммунного ответа ЦМВ [9-11]. Некоторые из этих генов уклонения от иммунного ответа кодируют белки, которые могут активно вмешиваться в отдельные этапы пути экспрессии антигена и, таким образом, способствуют персистенции вируса, несмотря на активный иммунный ответ хозяина. Например, US2, US3, US6 и US11 кодируют белок, конечным эффектом которого является снижение уровня белков MHC класса I на поверхности инфицированных клеток. Продукт гена CMV UL141 обеспечивает защиту от уничтожения широким спектром популяций NK-клеток за счет блокирования поверхностной экспрессии лиганда CD155, активирующего NK-клетки [26]. Кроме того, CMV человека экспрессирует несколько гомологов рецепторов, связанных с G-белком хозяина (GPCR), из которых лучше всего охарактеризован гомолог хемокинового рецептора US28 [27]. Хотя точное значение US28 не определено, белковый продукт может играть роль во входе в клетку, хемотаксисе лейкоцитов, диссеминации вируса и уклонении от иммунитета [27].

МикроРНК МикроРНК представляют собой недавно открытые малые эндогенные некодирующие РНК. Эти малые РНК длиной ~22 нуклеотида являются важнейшими посттранскрипционными регуляторами экспрессии генов в широком спектре нормальных и аномальных биологических процессов, включая противовирусную защиту, онкогенез и развитие у высших эукариот. Недавно было обнаружено, что несколько вирусных геномов также кодируют микроРНК. Существующее понимание биологических функций микроРНК, кодируемых вирусом, остается отрывочным, и данные в основном получены в результате исследований отдельных или небольшого набора микроРНК, кодируемых вирусами и их родственными хозяевами. Стратегии выживания вируса и контрстратегии клеток-хозяев через микроРНК хозяина и вирусного происхождения и их соответствующие мишени составляют основу взаимодействий вируса-хозяина, опосредуемых микроРНК. Таким образом, микроРНК образуют сложную связь между регуляторными сетями хозяина и патогена. Полное понимание взаимодействия хозяина и патогена, опосредованного микроРНК, необходимо для понимания основных патофизиологических изменений, связанных с вирусными инфекциями.

МикроРНК и ЦМВ Ряд вирусных микроРНК был обнаружен в ЦМВ. Функция большинства из них в значительной степени неизвестна. Недавно была частично выяснена функция специфической микроРНК (миР-UL-112-1), кодируемой ЦМВ. Стерн-Гиноссар и др. использовали новый инструмент биоинформатики для идентификации мРНК основного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I, связанного с цепью B (MICB), в качестве мишени микроРНК, кодируемой CMV. MICB представляет собой клеточный лиганд для активирующего рецептора NKG2D, который экспрессируется на некоторых естественных клетках-киллерах, γ/δ Т-клетках и CD8+ Т-клетках. Во время клеточного стресса, такого как вызванный вирусной инфекцией, индуцируется MICB, таким образом активируя естественные киллеры и Т-клетки, что может привести к уничтожению инфицированных клеток. Поэтому блокирование этого процесса, вероятно, пойдет на пользу вирусу. Стерн-Гиноссар и др. показали, что клетки, инфицированные CMV, в которых отсутствует miR-UL112-1, были более восприимчивы к уничтожению естественными клетками-киллерами в зависимости от NKG2D. Белок UL16, кодируемый ЦМВ, также обеспечивает защиту от обнаружения инфицированных клеток естественными клетками-киллерами, изолируя MICB во внутриклеточной среде и предотвращая его достижение клеточной поверхности. Почему у вируса есть два разных механизма для достижения одной и той же цели, неясно, особенно потому, что во время вирусной инфекции индуцируется близкородственный NKG2D-лиганд MICA. Члены моей лаборатории и я недавно описали другую функцию той же микроРНК. Успешная персистирующая инфекция зависит от поддержания жизнеспособности клеток, несмотря на выработку токсичных вирусных белков. Одним из способов ограничения продукции вирусных белков ЦМВ является ограничение репликации вируса. Мы наблюдали, что миР-UL112-1 подавляет экспрессию генов ЦМВ, участвующих в своем собственном процессе репликации, частично путем нацеливания на вирусную мРНК (кодирующую белок, называемый немедленным ранним 72), который регулирует транскрипцию вирусных генов, необходимых для острой репликации. .