Cytomegalovirus (CMV) mikroRNA-ekspression in vivo og immunundvigelse korrelerer

Cytomegalovirus (CMV) sygdom er en vigtig årsag til sygelighed hos solide organtransplantationsmodtagere. Viral reaktivering, enten af ​​donoroprindelse eller endogen latent virus, involverer en kompleks række af trin. En række faktorer bidrager til CMV-reaktivering fra latens, herunder eksogen immunsuppression, allerede eksisterende værtsimmunitet og cytokin-dysregulering [1,2]. Symptomatiske patienter klassificeres som havende CMV-sygdom, der viser sig som et viralt syndrom (feber, utilpashed) eller som vævsinvasiv sygdom, såsom hepatitis eller pneumonitis. CMV kan også have indirekte manifestationer på grund af en immunmodulerende effekt af viral replikation, hvilket resulterer i andre opportunistiske infektioner og akut og kronisk allotransplantatskade [2-4]. CMV-sygdom hos organtransplanterede modtagere behandles generelt med et begrænset forløb af intravenøs eller oral antiviral terapi. Risikoen for tilbagevendende CMV-sygdom vurderes dog til at være mellem 25-30% [5-7].

Patogenesen af ​​CMV-reaktivering, viral replikation, sygdomsprogression og viral persistens er sandsynligvis relateret til en række værtsfaktorer hos transplanterede patienter, herunder grad og type af immunsuppressiv terapi og allerede eksisterende immunitet [8,9]. Imidlertid er CMV en bemærkelsesværdig kompleks virus med et stort genom, der koder for ca. 200 åbne læserammer. En række virale faktorer spiller sandsynligvis også en rolle i at bestemme risikoen for CMV-sygdom, risikoen for vævsinvasion, respons på terapi og risikoen for tilbagefald, når behandlingen er påbegyndt. Virusset forpligter en stor procentdel af sin totale genomkodningskapacitet til opgaverne med at modulere værtscelleadfærd og værtsrespons på infektion [8,9]. Disse omfatter CMV-genprodukter, der sigter mod at undslippe værtsforsvarsmekanismer, som almindeligvis omtales som CMV-immunundvigelsesgener [9-11]. Nogle af disse immunundvigelsesgener koder for proteiner, der aktivt kan interferere med forskellige trin i antigenekspressionsvejen og dermed bidrage til viral persistens på trods af en aktiv værtsimmunrespons. For eksempel koder US2, US3, US6 og US11 for et protein, hvis ultimative effekt er at reducere niveauerne af MHC klasse I-proteiner på overfladen af ​​inficerede celler. CMV UL141-genproduktet giver beskyttelse mod drab af en bred vifte af NK-cellepopulationer via blokering af overfladeekspression af NK-celleaktiverende ligand CD155 [26]. Human CMV udtrykker også adskillige homologer af værts-G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er), hvoraf kemokinreceptorhomologen US28 er den bedst karakteriserede [27]. Selvom den nøjagtige betydning af US28 ikke er blevet bestemt, kan proteinproduktet spille en rolle i celleindtrængen, leukocytkemotaksi, viral spredning og immununddragelse [27].

MicroRNA'er MicroRNA'er er for nylig opdaget små endogene ikke-kodende RNA'er. Disse små RNA'er med ~22 nukleotidlængde er afgørende post-transkriptionelle regulatorer af genekspression i et bredt spektrum af normale og unormale biologiske processer, herunder antiviralt forsvar, onkogenese og udvikling i højere eukaryoter. For nylig har flere virusgenomer også vist sig at kode for mikroRNA'er. Den nuværende forståelse af de biologiske funktioner af virus-kodede mikroRNA'er forbliver sketchy, med beviser hovedsageligt afledt af undersøgelser på individuelle eller et lille sæt af mikroRNA'er kodet af vira og deres beslægtede værter. Overlevelsesstrategier for virus og modstrategier for værtsceller gennem miRNA'er af værts- og viral oprindelse og deres respektive mål danner kernen i værtsvirus-interaktioner medieret af mikroRNA'er. Således danner mikroRNA'er en kompleks forbindelse mellem værtens og patogenets regulatoriske netværk. En grundig forståelse af den mikroRNA-medierede vært-patogen interaktion er afgørende for at forstå de grundlæggende patofysiologiske ændringer forbundet med virusinfektioner

MikroRNA'er og CMV Der er fundet en række virale mikroRNA'er i CMV. Funktionen af ​​størstedelen af ​​disse er stort set ukendt. For nylig blev funktionen af ​​et specifikt mikroRNA (miR-UL-112-1) kodet af CMV delvist belyst. Stern-Ginossar et al. brugt et nyt bioinformatikværktøj til at identificere det store histokompatibilitetskompleks (MHC) klasse I-relaterede kæde B (MICB) mRNA som et mål for et miRNA kodet af CMV. MICB er en cellulær ligand for den aktiverende receptor NKG2D, som udtrykkes på nogle naturlige dræberceller, γ/δ T-celler og CD8+ T-celler. Under cellulært stress, såsom det forårsaget af virusinfektion, induceres MICB, hvilket aktiverer naturlige dræber- og T-celler, der kan føre til drab af inficerede celler. Derfor vil blokering af denne proces sandsynligvis gavne virussen. Stern-Ginossar et al. viste, at celler inficeret med CMV, der er blevet konstrueret til at mangle miR-UL112-1, var mere modtagelige for at blive dræbt på en NKG2D-afhængig måde af naturlige dræberceller. Det CMV-kodede protein UL16 giver også beskyttelse mod påvisning af inficerede celler af naturlige dræberceller, ved at sekvestrere MICB i det intracellulære miljø og forhindre det i at nå celleoverfladen. Hvorfor virussen har to forskellige mekanismer til at opnå det samme mål er ikke klart, især da den nært beslægtede NKG2D-ligand MICA induceres under virusinfektion. Medlemmer af mit laboratorium og jeg har for nylig beskrevet2 en anden funktion af det samme miRNA. Succesfuld, vedvarende infektion afhænger af opretholdelsen af ​​cellelevedygtighed på trods af produktionen af ​​toksiske virale proteiner. En måde, hvorpå CMV kan begrænse produktionen af ​​virale proteiner, er ved at begrænse viral replikation. Vi observerede, at miR-UL112-1 nedregulerer ekspressionen af ​​CMV-gener involveret i dets egen replikationsproces, delvist ved at målrette et viralt mRNA (koder for et protein kaldet immediate early 72), der regulerer transkriptionen af ​​virale gener, der kræves til akut replikation .