- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT00677482
Cytomegalovirus (CMV)-MicroRNA-Expression in vivo und Immunevasion-Korrelationen
Cytomegalovirus (CMV)-microRNA-Expression in vivo und Immunevasion-Korrelationen
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Die Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung ist eine wichtige Morbiditätsursache bei Empfängern von Organtransplantationen. Die virale Reaktivierung, entweder vom Spender oder vom endogenen latenten Virus, beinhaltet eine komplexe Reihe von Schritten. Eine Reihe von Faktoren tragen zur CMV-Reaktivierung aus der Latenzzeit bei, einschließlich exogener Immunsuppression, vorbestehender Wirtsimmunität und Zytokin-Dysregulation [1,2]. Symptomatische Patienten werden als Patienten mit einer CMV-Erkrankung klassifiziert, die sich als virales Syndrom (Fieber, Unwohlsein) oder als gewebeinvasive Erkrankung, wie Hepatitis oder Pneumonitis, darstellt. CMV kann auch indirekte Manifestationen aufgrund einer immunmodulatorischen Wirkung der Virusreplikation haben, was zu anderen opportunistischen Infektionen und akuten und chronischen Allotransplantatverletzungen führt [2-4]. Die CMV-Erkrankung bei Empfängern von Organtransplantaten wird im Allgemeinen mit einem begrenzten Verlauf einer intravenösen oder oralen antiviralen Therapie behandelt. Das Risiko einer rezidivierenden CMV-Erkrankung wird jedoch auf 25-30 % geschätzt [5-7].
Die Pathogenese der CMV-Reaktivierung, Virusreplikation, Krankheitsprogression und Viruspersistenz hängt wahrscheinlich mit einer Reihe von Wirtsfaktoren bei Transplantationspatienten zusammen, einschließlich Grad und Art der immunsuppressiven Therapie und vorbestehender Immunität [8,9]. CMV ist jedoch ein bemerkenswert komplexes Virus mit einem großen Genom, das etwa 200 offene Leserahmen codiert. Eine Reihe viraler Faktoren spielen wahrscheinlich auch eine Rolle bei der Bestimmung des Risikos einer CMV-Erkrankung, des Risikos einer Gewebeinvasion, des Ansprechens auf die Therapie und des Risikos eines erneuten Auftretens nach Beginn der Therapie. Das Virus verwendet einen großen Prozentsatz seiner gesamten Genomkodierungskapazität für die Aufgabe, das Verhalten der Wirtszelle und die Wirtsantwort auf eine Infektion zu modulieren [8,9]. Dazu gehören CMV-Genprodukte, die darauf abzielen, Abwehrmechanismen des Wirts zu entkommen, die allgemein als CMV-Immunevasionsgene bezeichnet werden [9-11]. Einige dieser Immunevasionsgene codieren für Proteine, die aktiv in bestimmte Schritte des Antigenexpressionswegs eingreifen können und somit trotz einer aktiven Immunantwort des Wirts zur viralen Persistenz beitragen. Zum Beispiel codieren US2, US3, US6 und US11 für ein Protein, dessen letztendliche Wirkung darin besteht, die Spiegel von MHC-Klasse-I-Proteinen auf der Oberfläche infizierter Zellen zu reduzieren. Das CMV-UL141-Genprodukt bietet Schutz vor der Tötung durch ein breites Spektrum von NK-Zellpopulationen, indem es die Oberflächenexpression des NK-Zell-aktivierenden Liganden CD155 blockiert [26]. Auch menschliches CMV exprimiert mehrere Homologe von Wirts-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), von denen das Chemokinrezeptor-Homolog US28 das am besten charakterisierte ist [27]. Obwohl die genaue Bedeutung von US28 nicht bestimmt wurde, spielt das Proteinprodukt möglicherweise eine Rolle beim Zelleintritt, der Leukozyten-Chemotaxis, der viralen Verbreitung und der Immunevasion [27].
MicroRNAs MicroRNAs sind kürzlich entdeckte kleine endogene nichtkodierende RNAs. Diese kleinen RNAs mit einer Länge von ~22 Nukleotiden sind entscheidende posttranskriptionelle Regulatoren der Genexpression in einem breiten Spektrum normaler und abnormaler biologischer Prozesse, einschließlich antiviraler Abwehr, Onkogenese und Entwicklung in höheren Eukaryoten. Kürzlich wurde auch festgestellt, dass mehrere Virusgenome mikroRNAs codieren. Das derzeitige Verständnis der biologischen Funktionen viruskodierter microRNAs bleibt lückenhaft, wobei die Beweise hauptsächlich aus Studien zu einzelnen oder einer kleinen Gruppe von microRNAs stammen, die von den Viren und ihren verwandten Wirten kodiert werden. Überlebensstrategien des Virus und Gegenstrategien von Wirtszellen durch miRNAs wirts- und viralen Ursprungs und ihre jeweiligen Ziele bilden den Kern der durch microRNAs vermittelten Wirtsvirus-Interaktionen. Somit bilden microRNAs ein komplexes Bindeglied zwischen den regulatorischen Netzwerken des Wirts und des Pathogens. Ein gründliches Verständnis der mikroRNA-vermittelten Wirt-Pathogen-Interaktion ist für das Verständnis der grundlegenden pathophysiologischen Veränderungen im Zusammenhang mit Virusinfektionen unerlässlich
Mikro-RNAs und CMV In CMV wurde eine Reihe viraler Mikro-RNAs gefunden. Die Funktion der meisten davon ist weitgehend unbekannt. Kürzlich wurde die Funktion einer spezifischen microRNA (miR-UL-112-1), die von CMV kodiert wird, teilweise aufgeklärt. Stern-Ginossar et al. verwendeten ein neues Bioinformatik-Tool, um die MHC-mRNA (Major Histocompatibility Complex) Klasse I-verwandte Kette B (MICB) als Ziel einer von CMV codierten miRNA zu identifizieren. MICB ist ein zellulärer Ligand für den aktivierenden Rezeptor NKG2D, der auf einigen natürlichen Killerzellen, γ/δ-T-Zellen und CD8+-T-Zellen exprimiert wird. Bei zellulärem Stress, wie er beispielsweise durch eine Virusinfektion verursacht wird, wird MICB induziert, wodurch natürliche Killer- und T-Zellen aktiviert werden, die zum Abtöten infizierter Zellen führen können. Daher würde das Blockieren dieses Prozesses wahrscheinlich dem Virus zugute kommen. Stern-Ginossar et al. zeigten, dass mit CMV infizierte Zellen, denen das miR-UL112-1 fehlt, anfälliger für eine NKG2D-abhängige Tötung durch natürliche Killerzellen waren. Das CMV-codierte Protein UL16 bietet auch Schutz vor dem Nachweis infizierter Zellen durch natürliche Killerzellen, indem es MICB im intrazellulären Milieu sequestriert und daran hindert, die Zelloberfläche zu erreichen. Warum das Virus zwei unterschiedliche Mechanismen hat, um dasselbe Ziel zu erreichen, ist nicht klar, zumal der eng verwandte NKG2D-Ligand MICA während einer Virusinfektion induziert wird. Mitglieder meines Labors und ich haben kürzlich eine weitere Funktion derselben miRNA beschrieben2. Eine erfolgreiche, anhaltende Infektion hängt von der Aufrechterhaltung der Zelllebensfähigkeit trotz der Produktion toxischer viraler Proteine ab. Eine Möglichkeit, wie CMV die Produktion viraler Proteine einschränken kann, besteht darin, die virale Replikation einzuschränken. Wir haben beobachtet, dass miR-UL112-1 die Expression von CMV-Genen, die an seinem eigenen Replikationsprozess beteiligt sind, herunterreguliert, teilweise indem es auf eine virale mRNA abzielt (die für ein Protein namens Immediate Early 72 kodiert), das die Transkription viraler Gene reguliert, die für die akute Replikation erforderlich sind .
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Kanada, T6G-2E1
- University of Alberta Hospital
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Eingeschlossen werden können männliche oder weibliche Patienten, die folgende Kriterien erfüllen:
- Alter >=18 Jahre
- Empfänger von soliden Organtransplantationen
- Dokumentierte CMV-Erkrankung oder asymptomatische CMV-Virämie
Ausschlusskriterien:
- Das Protokoll kann nicht eingehalten werden
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Kohorte
- Zeitperspektiven: Interessent
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
---|
1
Empfänger solider Organtransplantate mit asymptomatischer CMV-Virämie und symptomatischer CMV-Erkrankung kommen für die Aufnahme in die Studie infrage.
Dazu gehören Leber-, Nieren-, Herz-, Bauchspeicheldrüsen-, Lungen-, Darm- und kombinierte Transplantatempfänger.
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Atul Humar, MD, University of Alberta
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Gandhi MK, Khanna R. Human cytomegalovirus: clinical aspects, immune regulation, and emerging treatments. Lancet Infect Dis. 2004 Dec;4(12):725-38. doi: 10.1016/S1473-3099(04)01202-2.
- Preiksaitis JK, Brennan DC, Fishman J, Allen U. Canadian society of transplantation consensus workshop on cytomegalovirus management in solid organ transplantation final report. Am J Transplant. 2005 Feb;5(2):218-27. doi: 10.1111/j.1600-6143.2004.00692.x. Erratum In: Am J Transplant. 2005 Mar;5(3):635.
- Humar A, Kumar D, Boivin G, Caliendo AM. Cytomegalovirus (CMV) virus load kinetics to predict recurrent disease in solid-organ transplant patients with CMV disease. J Infect Dis. 2002 Sep 15;186(6):829-33. doi: 10.1086/342601. Epub 2002 Aug 28.
- Rasmussen L. Molecular pathogenesis of human cytomegalovirus infection. Transpl Infect Dis. 1999 Jun;1(2):127-34. doi: 10.1034/j.1399-3062.1999.010206.x.
- Tomasec P, Wang EC, Davison AJ, Vojtesek B, Armstrong M, Griffin C, McSharry BP, Morris RJ, Llewellyn-Lacey S, Rickards C, Nomoto A, Sinzger C, Wilkinson GW. Downregulation of natural killer cell-activating ligand CD155 by human cytomegalovirus UL141. Nat Immunol. 2005 Feb;6(2):181-8. doi: 10.1038/ni1156. Epub 2005 Jan 9.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 7304
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .
Klinische Studien zur Transplantation
-
Baylor College of MedicinePatient-Centered Outcomes Research Institute; M.D. Anderson Cancer Center; The... und andere MitarbeiterAbgeschlossenHerzinsuffizienz im Endstadium | Bridge-to-Transplant-LVAD-Platzierung (BTT) | Destination Therapy LVAD-Platzierung (DT) | Ablehnung der LVAD-Platzierung (Ablehner) | LVAD-BetreuerVereinigte Staaten