クロファラビン、抗胸腺細胞グロブリン (ATG)、全リンパ球照射 (TLI) による低強度コンディショニングとそれに続く同種幹細胞移植

同種異系移植の毒性を制限する 1 つのアプローチは、同種異系細胞の注入に先立って非骨髄破壊的療法を使用することでした.この戦略では、患者は、患者の造血を即座に根絶することなくドナー細胞の生着を可能にする免疫抑制療法を受けます.主要なメカニズム根底にある疾患が根絶されるのは、化学療法を介した細胞減少によるものではなく、むしろドナーリンパ球を介した移植片対腫瘍効果によるものです.これまで容易に適用できなかった疾患環境および患者集団における同種異系移植の研究。

過去数年間で、非骨髄破壊的移植の使用が急速に拡大しました。フルダラビンおよびメルファラン;フルダラビン、ATG、低用量ブスルファン。フルダラビンと低用量TBI。 研究者は、この治療アプローチの実現可能性を実証しており、大多数の患者がドナーの生着、レジメン関連の毒性の減少、および移植片を介した疾患の退行を示しています。リンパ球は、完全なドナーキメリズムの達成に関連しています。

レジメンに関連する毒性は、集中的なコンディショニングレジメンの減少後に減少しますが、移植片対宿主病および日和見感染症は、非骨髄破壊的同種移植後の罹患率および死亡率の重要な原因のままです。 免疫学的再構成に対する非骨髄破壊的移植の影響は完全には定義されていません。 移植後の期間における宿主抗原提示細胞の持続は、ドナーT細胞への同種抗原の提示によるGVHDの発生率を増加させる可能性があります。 対照的に、残留宿主細胞免疫は、感染性病原体に対する保護を強化し、ドナーリンパ球のより迅速な教育を可能にする可能性があります。

シクロホスファミドと組み合わせてフルダラビンの代わりにクロファラビンを使用すると、レジメンの抗白血病効果が増強され、細胞減少が促進され、この設定で強度を下げた同種異系移植の有効性が高まる可能性があります。クロファラビンとシクロホスファミドの使用に関連する潜在的な問題移植前のコンディショニングは、レジメンがドナー造血の生着を確実に促進するのに十分な免疫抑制性であるかどうかです。別の懸念は、強度の低下した移植後の罹患率と死亡率の主要な原因である移植片対宿主病の重大な発生率に関連しています。 TLI と ATG は同種異系移植との関連で研究されており、動物モデルや臨床試験で生着を効果的にサポートすることが示されています。TLI は免疫寛容を促進し、移植片対宿主病（GVHD）の発生率を低下させることが示されています。 .inciを減少させることが示されていますT 細胞が枯渇した同種移植片の移植後の拒絶反応の可能性。

制御性 T 細胞は、免疫抑制性の表現型を示し、自己免疫および移植片拒絶の防止に重要な役割を果たす T リンパ球の集団を表します。活性化されたエフェクター細胞と同様に、それらは CD4 と CD25 を共発現します。制御性 T 細胞は、高レベルの CD25 発現と、CTLA-4 および FOXP3 の存在によって識別される場合があります。制御性 T 細胞は、同種刺激に対して最小限の増殖を示し、サードパーティの混合リンパ球を阻害します。反応。 制御性 T 細胞の存在の増加は、悪性腫瘍患者の腫瘍床、流出リンパ節、および循環に見られ、宿主の抗腫瘍免疫応答を阻害します。

移植片対宿主病を抑制する手段としての制御性 T 細胞の役割を評価することへの関心が高まっています。 動物モデルでは、制御性 T 細胞を選択的に導入することで、免疫再構成や抗腫瘍免疫を損なうことなく、移植片対宿主病の発症を防ぎます。 制御性 T 細胞の ex vivo 拡大と分離のためのさまざまな戦略が検討されています。 制限要因は、制御性 T 細胞集団と活性化 T 細胞集団の間の細胞表面マーカーの発現パターンが似ていることです。 iNKT細胞は、寛容の生成に不可欠であると考えられている免疫調節細胞の別の集団を表しています.前臨床モデルでは、TLIは免疫エフェクター細胞を調節し、循環制御性T細胞のレベルを増加させ、ミスマッチの移植設定でGVHDを防ぐことが示されています. .iNKT 細胞は、T 細胞を抑制表現型に分極させる TLI 後に選択的に保存されると考えられています。 ある臨床研究では、リンパ系悪性腫瘍または急性白血病の 37 人の患者が、80cGy および ATG の 10 分割として TLI を投与するコンディショニングを受けました。 IL-4 を発現するドナー CD4+ T 細胞の数が観察され、TLI/ATG から生じる免疫調節が細胞を TH-2 表現型に分極させたことを示唆しています。最も重要なことは、宿主免疫エフェクターを調節するが、ドナーT細胞を枯渇させないことにより、この戦略は移植片対腫瘍効果を著しく阻害しないはずである.造血における樹状細胞（DC）サブセット（DC1対DC2）の普及移植片は、GVHD のリスクに影響を与えることも示されています。