Condicionamento de intensidade reduzida com clofarabina, globulina antitimócita (ATG), irradiação linfóide total (TLI) seguida de transplante alogênico de células-tronco

Uma abordagem para limitar a toxicidade do transplante alogênico tem sido o uso de regimes não mieloablativos precedendo a infusão de células alogênicas. Nessa estratégia, os pacientes recebem terapia imunossupressora que permite o enxerto de células doadoras sem a erradicação imediata da hematopoiese do paciente. pelo qual a doença subjacente é erradicada não é por meio de citorredução mediada por quimioterapia, mas sim por meio do enxerto mediado por linfócitos do doador contra o efeito do tumor. Como resultado, os pacientes apresentam muito menos toxicidade relacionada ao regime. de transplante alogênico em cenários de doenças e populações de pacientes para os quais não havia sido prontamente aplicável no passado.

Nos últimos anos, o uso de transplante não mieloablativo expandiu-se rapidamente. Vários regimes de condicionamento de intensidade reduzida foram desenvolvidos, incluindo fludarabina e ciclofosfamida; fludarabina e melfalano; fludarabina, ATG e busulfan de dose baixa; e fludarabina e TCE de baixa dose. Os investigadores demonstraram a viabilidade desta abordagem de tratamento com a maioria dos pacientes demonstrando enxerto do doador, diminuição da toxicidade relacionada ao regime e regressão da doença mediada pelo enxerto. linfócitos está associada com a obtenção do quimerismo completo do doador.

Embora a toxicidade relacionada ao regime diminua após regimes de condicionamento intensivo reduzidos, a doença do enxerto contra o hospedeiro e as infecções oportunistas continuam sendo uma fonte significativa de morbidade e mortalidade após o transplante alogênico não mieloablativo. O impacto do transplante não mieloablativo na reconstituição imunológica não foi totalmente definido. A persistência de células apresentadoras de antígenos do hospedeiro no período pós-transplante pode aumentar a incidência de DECH devido à apresentação de aloantígenos às células T do doador. Em contraste, a imunidade celular residual do hospedeiro pode fornecer proteção aprimorada contra patógenos infecciosos e permitir uma educação mais rápida dos linfócitos doadores.

O uso de clofarabina no lugar de fludarabina em combinação com ciclofosfamida pode aumentar o efeito antileucemia do regime, aumentar a citorredução e aumentar a eficácia do transplante alogênico de intensidade reduzida neste cenário. Um possível problema associado ao uso de clofarabina e ciclofosfamida como condicionamento pré-transplante é se o regime seria suficientemente imunossupressor para facilitar de forma confiável o enxerto da hematopoiese do doador. TLI e ATG foram estudados no contexto do transplante alogênico e demonstraram apoiar efetivamente o enxerto em modelos animais e ensaios clínicos. O TLI demonstrou promover a tolerância imunológica, resultando em uma diminuição na incidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) .Foi demonstrado que diminui o inci evidência de rejeição após transplante de um aloenxerto depletado de células T. O regime de condicionamento de TLI e ciclofosfamida resulta em enxerto bem-sucedido em pacientes com anemia aplástica.

As células T reguladoras representam uma população de linfócitos T que demonstram um fenótipo imunossupressor e desempenham um papel importante na prevenção de autoimunidade e rejeição de transplante. .Semelhantes às células efetoras ativadas, elas coexpressam CD4 e CD25.Células T reguladoras podem ser identificadas pelos altos níveis de expressão de CD25 e pela presença de CTLA-4 e FOXP3.Células T reguladoras demonstram proliferação mínima a estímulos alogênicos e inibem linfócitos mistos de terceiros respostas. O aumento da presença de células T reguladoras foi encontrado no leito do tumor, drenando os linfonodos e na circulação em pacientes com malignidade e inibindo as respostas imunes antitumorais do hospedeiro.

Tem havido um interesse crescente em avaliar o papel das células T reguladoras como um meio de inibir a doença do enxerto contra o hospedeiro. Em modelos animais, a introdução seletiva de células T reguladoras previne o desenvolvimento da doença do enxerto versus hospedeiro sem comprometer a reconstituição imune ou a imunidade antitumoral. Uma variedade de estratégias para a expansão ex vivo e isolamento de células T reguladoras foram exploradas. Um fator limitante tem sido os padrões semelhantes de expressão de marcadores de superfície celular entre as populações de células T reguladoras e ativadas. As células iNKT representam outra população de células imunomoduladoras consideradas essenciais para a geração de tolerância. Em modelos pré-clínicos, TLI demonstrou modular células efetoras imunes, resultando em níveis aumentados de células T reguladoras circulantes, prevenindo GVHD em um ambiente de transplante incompatível .Pensa-se que as células iNKT são seletivamente preservadas após o TLI, que polariza as células T em direção a um fenótipo inibitório. Em um estudo clínico, 37 pacientes com neoplasias linfoides ou leucemia aguda foram submetidos a condicionamento com TLI administrado como 10 frações de 80cGy e ATG. Apenas 2 pacientes desenvolveram DECH aguda, apesar da observação de um efeito enxerto versus doença. número de células T CD4+ de doadores que expressam IL-4 foi observado sugerindo que a modulação imune resultante de TLI/ATG polarizou células em direção a um fenótipo TH-2. Como tal, TLI/ATG gostaria de facilitar o enxerto e diminuir a incidência de GVHD em pacientes submetidos condicionamento com clofarabina. Mais importante, modulando os efetores imunológicos do hospedeiro, mas não esgotando as células T doadoras, esta estratégia não deve inibir significativamente o efeito enxerto versus tumor. A prevalência de subconjuntos de células dendríticas (DC) (DC1 vs. DC2) no hematopoiético enxerto também demonstraram afetar o risco de GVHD.