Conditionnement à intensité réduite avec la clofarabine, la globuline antithymocyte (ATG), l'irradiation lymphoïde totale (TLI) suivie d'une greffe de cellules souches allogéniques

Une approche pour limiter la toxicité de la transplantation allogénique a été l'utilisation de régimes non myéloablatifs précédant la perfusion de cellules allogéniques. Dans cette stratégie, les patients reçoivent un traitement immunosuppresseur qui permet la greffe de cellules du donneur sans l'éradication immédiate de l'hématopoïèse du patient. Le mécanisme principal par lequel la maladie sous-jacente est éradiquée n'est pas par la cytoréduction médiée par la chimiothérapie, mais plutôt par l'effet greffon contre tumeur médié par les lymphocytes du donneur. En conséquence, les patients ressentent beaucoup moins de toxicité liée au régime. de la transplantation allogénique dans les contextes de maladie et les populations de patients pour lesquels elle n'était pas facilement applicable dans le passé.

Au cours des dernières années, l'utilisation de la greffe non myéloablative s'est rapidement étendue. Plusieurs régimes de conditionnement à intensité réduite ont été développés, notamment la fludarabine et le cyclophosphamide ; fludarabine et melphalan; fludarabine, ATG et busulfan à faible dose ; et fludarabine et TBI à faible dose. Les chercheurs ont démontré la faisabilité de cette approche de traitement avec la majorité des patients présentant une prise de greffe du donneur, une diminution de la toxicité liée au régime et une régression de la maladie médiée par le greffon. Dans certaines études, les patients présentent une période de chimérisme mixte donneur/hôte au cours de laquelle la perfusion du donneur lymphocytes est associée à l'obtention d'un chimérisme donneur complet.

Bien que la toxicité liée au régime soit réduite après des régimes de conditionnement intensifs réduits, la maladie du greffon contre l'hôte et les infections opportunistes restent une source importante de morbidité et de mortalité après une allogreffe non myéloablative. L'impact de la transplantation non myéloablative sur la reconstitution immunologique n'a pas été entièrement défini. La persistance de cellules présentatrices d'antigènes hôtes dans la période post-transplantation peut augmenter l'incidence de la GVHD en raison de la présentation d'alloantigènes aux cellules T du donneur. En revanche, l'immunité cellulaire résiduelle de l'hôte peut fournir une protection accrue contre les agents pathogènes infectieux et permettre une éducation plus rapide des lymphocytes du donneur.

L'utilisation de la clofarabine à la place de la fludarabine en association avec le cyclophosphamide peut augmenter l'effet anti-leucémique du régime, améliorer la cytoréduction et augmenter l'efficacité de la greffe allogénique d'intensité réduite dans ce contexte. Un problème potentiel associé à l'utilisation de la clofarabine et du cyclophosphamide car le conditionnement pré-transplantation est de savoir si le régime serait suffisamment immunosuppresseur pour faciliter de manière fiable la prise de greffe de l'hématopoïèse du donneur. Une autre préoccupation concerne l'incidence significative de la maladie du greffon contre l'hôte qui reste une source majeure de morbidité et de mortalité après une transplantation d'intensité réduite. L'utilisation de Le TLI et l'ATG ont été étudiés dans le contexte de la transplantation allogénique et il a été démontré qu'ils soutiennent efficacement la prise de greffe dans des modèles animaux et des essais cliniques. .Il a été montré pour diminuer l'inci réduction du rejet suite à la transplantation d'une allogreffe appauvrie en lymphocytes T. Le régime de conditionnement de TLI et de cyclophosphamide permet une prise de greffe réussie chez les patients atteints d'anémie aplasique.

Les cellules T régulatrices représentent une population de lymphocytes T qui présentent un phénotype immunosuppresseur et jouent un rôle important dans la prévention de l'auto-immunité et du rejet de greffe. Les cellules régulatrices expriment les cytokines inhibitrices IL-10 et TGFβ et sont censées supprimer l'activation immunitaire par contact cellulaire direct Semblables aux cellules effectrices activées, elles coexpriment CD4 et CD25. Les cellules T régulatrices peuvent être identifiées par les niveaux élevés d'expression de CD25 et la présence de CTLA-4 et FOXP3. Les cellules T régulatrices démontrent une prolifération minimale aux stimuli allogéniques et inhibent les lymphocytes mixtes tiers. réponses. Une présence accrue de cellules T régulatrices a été trouvée dans le lit tumoral, les ganglions lymphatiques drainants et la circulation chez les patients atteints de malignité et inhibe les réponses immunitaires anti-tumorales de l'hôte.

Il y a eu un intérêt croissant pour l'évaluation du rôle des lymphocytes T régulateurs comme moyen d'inhibition de la maladie du greffon contre l'hôte. Dans les modèles animaux, l'introduction sélective de cellules T régulatrices empêche le développement de la maladie du greffon contre l'hôte sans compromettre la reconstitution immunitaire ou l'immunité anti-tumorale. Une variété de stratégies pour l'expansion ex vivo et l'isolement des cellules T régulatrices ont été explorées. Un facteur limitant a été les modèles similaires d'expression des marqueurs de surface cellulaire entre les populations de cellules T régulatrices et activées. Les cellules iNKT représentent une autre population de cellules immunomodulatrices jugées essentielles pour la génération de la tolérance. Dans les modèles précliniques, il a été démontré que le TLI module les cellules effectrices immunitaires, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de cellules T régulatrices circulantes, empêchant la GVHD dans un contexte de greffe incompatible. .On pense que les cellules iNKT sont sélectivement préservées après TLI qui polarisent les cellules T vers un phénotype inhibiteur. Dans une étude clinique, 37 patients atteints de tumeurs malignes lymphoïdes ou de leucémies aiguës ont été conditionnés avec du TLI administré en 10 fractions de 80 cGy et d'ATG. Seuls 2 patients ont développé une GVHD aiguë malgré l'observation d'un effet greffon contre maladie. nombre de lymphocytes T CD4+ du donneur exprimant l'IL-4 a été observé, ce qui suggère que la modulation immunitaire résultant de TLI/ATG a polarisé les cellules vers un phénotype TH-2. Ainsi, TLI/ATG aimerait faciliter la prise de greffe et diminuer l'incidence de GVHD chez les patients subissant conditionnement avec la clofarabine. Plus important encore, en modulant les effecteurs immunitaires de l'hôte mais sans épuiser les cellules T du donneur, cette stratégie ne devrait pas inhiber de manière significative l'effet greffon contre tumeur. La prévalence des sous-ensembles de cellules dendritiques (DC) (DC1 vs DC2) dans le Il a également été démontré que la greffe affecte le risque de GVHD.