Kondicionování se sníženou intenzitou klofarabinem, antithymocytárním globulinem (ATG), celkovým ozářením lymfoidů (TLI) s následnou alogenní transplantací kmenových buněk

Jedním z přístupů k omezení toxicity alogenní transplantace bylo použití nemyeloablativních režimů předcházejících infuzi alogenních buněk. V této strategii pacienti dostávají imunosupresivní terapii, která umožňuje přihojení dárcovských buněk bez okamžité eradikace krvetvorby pacienta. Primární mechanismus kterým je základní onemocnění eradikováno, není cytoredukcí zprostředkovanou chemoterapií, ale spíše dárcovským lymfocytem zprostředkovaným štěpem versus efekt tumoru. Výsledkem je, že pacienti pociťují mnohem menší toxicitu související s režimem. Proto přijetí této strategie může umožnit použití alogenní transplantace u nemocí a populací pacientů, pro které nebyla v minulosti snadno použitelná.

Během posledních několika let se použití nemyeloablativních transplantací rychle rozšířilo. Bylo vyvinuto několik režimů kondicionování se sníženou intenzitou, včetně fludarabinu a cyklofosfamidu; fludarabin a melfalan; fludarabin, ATG a busulfan v nízké dávce; a fludarabin a nízké dávky TBI. Vyšetřovatelé prokázali proveditelnost tohoto léčebného přístupu, kdy většina pacientů prokázala přihojení dárce, sníženou toxicitu související s režimem a regresi onemocnění zprostředkovanou štěpem. V některých studiích pacienti vykazují období smíšeného chimérismu dárce/hostitel, ve kterém infuze dárce lymfocytů je spojena s dosažením úplného dárcovského chimérismu.

Ačkoli toxicita související s režimem je snížena po redukovaných intenzivních přípravných režimech, reakce štěpu proti hostiteli a oportunní infekce zůstávají významným zdrojem morbidity a mortality po nemyeloablativní alogenní transplantaci. Dopad nemyeloablativní transplantace na imunologickou rekonstituci nebyl plně definován. Přetrvávání buněk prezentujících antigen hostitele v období po transplantaci může zvýšit výskyt GVHD v důsledku prezentace aloantigenů dárcovským T buňkám. Naproti tomu reziduální hostitelská buněčná imunita může poskytnout zvýšenou ochranu proti infekčním patogenům a umožnit rychlejší vzdělávání dárcovských lymfocytů.

Použití klofarabinu místo fludarabinu v kombinaci s cyklofosfamidem může zvýšit antileukemický účinek režimu, zvýšit cytoredukci a zvýšit účinnost alogenní transplantace se sníženou intenzitou v tomto nastavení. Potenciální problém spojený s použitím klofarabinu a cyklofosfamidu jako předtransplantační příprava je to, zda by režim byl dostatečně imunosupresivní, aby spolehlivě usnadnil přihojení krvetvorby dárce. Další obava se týká významného výskytu reakce štěpu proti hostiteli, která zůstává hlavním zdrojem morbidity a mortality po transplantaci se sníženou intenzitou. TLI a ATG byly studovány v kontextu alogenní transplantace a bylo prokázáno, že účinně podporují přihojení štěpu na zvířecích modelech a klinických studiích. Bylo prokázáno, že TLI podporuje imunitní toleranci, což vede ke snížení výskytu reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). Bylo prokázáno, že snižuje inci Kondicionační režim TLI a cyklofosfamidu vede k úspěšnému přihojení štěpu u pacientů s aplastickou anémií.

Regulační T buňky představují populaci T lymfocytů, které vykazují imunosupresivní fenotyp a hrají důležitou roli v prevenci autoimunity a odmítnutí transplantátu. Regulační buňky exprimují inhibiční cytokiny IL-10 a TGFβ a předpokládá se, že potlačují imunitní aktivaci přímým buněčným kontaktem .Podobně jako aktivované efektorové buňky koexprimují CD4 a CD25. Regulační T buňky mohou být identifikovány vysokou úrovní exprese CD25 a přítomností CTLA-4 a FOXP3. Regulační T buňky vykazují minimální proliferaci na alogenní stimuly a inhibují smíšené lymfocyty třetích stran odpovědi. Zvýšená přítomnost regulačních T buněk byla nalezena v lůžku nádoru, drenážních lymfatických uzlinách a oběhu u pacientů s maligním onemocněním a inhibuje protinádorové imunitní reakce hostitele.

Zvyšuje se zájem o hodnocení úlohy regulačních T buněk jako prostředku inhibice reakce štěpu proti hostiteli. Na zvířecích modelech selektivní zavedení regulačních T buněk zabraňuje rozvoji reakce štěpu proti hostiteli, aniž by došlo k ohrožení imunitní rekonstituce nebo protinádorové imunity. Byla zkoumána řada strategií ex vivo expanze a izolace regulačních T buněk. Limitujícím faktorem byly podobné vzorce exprese markerů buněčného povrchu mezi populacemi regulačních a aktivovaných T buněk. iNKT buňky představují další populaci imunomodulačních buněk, o kterých se předpokládá, že jsou nezbytné pro vytvoření tolerance. V preklinických modelech bylo prokázáno, že TLI moduluje imunitní efektorové buňky, což vede ke zvýšeným hladinám cirkulujících regulačních T buněk, což brání GVHD v nesprávném nastavení transplantace Předpokládá se, že iNKT buňky jsou selektivně zachovány po TLI, které polarizují T buňky směrem k inhibičnímu fenotypu. V klinické studii podstoupilo 37 pacientů s lymfoidními malignitami nebo akutní leukémií kondicionování pomocí TLI podávané jako 10 frakcí 80cGy a ATG. Pouze u 2 pacientů se vyvinula akutní GVHD navzdory pozorování efektu štěpu proti onemocnění. Za zmínku stojí významný nárůst byl pozorován počet dárcovských CD4+ T buněk exprimujících IL-4, což naznačuje, že imunitní modulace vyplývající z TLI/ATG polarizovaných buněk směrem k fenotypu TH-2. Jako takové by TLI/ATG chtěly usnadnit přihojení a snížit výskyt GVHD u pacientů podstupujících kondicionování klofarabinem. Nejdůležitější je, že modulací imunitních efektorů hostitele, ale ne deplecí dárcovských T buněk, by tato strategie neměla významně inhibovat účinek štěpu proti nádoru. Prevalence podskupin dendritických buněk (DC) (DC1 vs. DC2) v hematopoetických Bylo také prokázáno, že štěp ovlivňuje riziko GVHD.