Konditionierung mit reduzierter Intensität mit Clofarabin, Antithymozytenglobulin (ATG), totaler lymphoider Bestrahlung (TLI), gefolgt von allogener Stammzelltransplantation

Ein Ansatz zur Begrenzung der Toxizität der allogenen Transplantation war die Verwendung von nicht-myeloablativen Regimen vor der Infusion allogener Zellen. Bei dieser Strategie erhalten Patienten eine immunsuppressive Therapie, die die Transplantation von Spenderzellen ohne sofortige Eradikation der Hämatopoese des Patienten ermöglicht. Der primäre Mechanismus durch die die zugrunde liegende Krankheit ausgerottet wird, nicht durch Chemotherapie-vermittelte Zytoreduktion, sondern eher durch den Spender-Lymphozyten-vermittelten Graft-versus-Tumor-Effekt. Infolgedessen erfahren die Patienten eine weitaus geringere therapiebedingte Toxizität. Daher kann die Übernahme dieser Strategie die Verwendung ermöglichen der allogenen Transplantation in Krankheitssituationen und Patientenpopulationen, für die sie in der Vergangenheit nicht ohne weiteres anwendbar war.

In den letzten Jahren hat sich die Verwendung von nichtmyeloablativen Transplantaten schnell ausgeweitet. Es wurden mehrere Konditionierungsschemata mit reduzierter Intensität entwickelt, darunter Fludarabin und Cyclophosphamid; Fludarabin und Melphalan; Fludarabin, ATG und Busulfan in niedriger Dosis; und Fludarabin und niedrig dosiertes TBI. Forscher haben die Durchführbarkeit dieses Behandlungsansatzes gezeigt, wobei die Mehrheit der Patienten eine Spendertransplantation, eine verringerte mit dem Regime verbundene Toxizität und eine Transplantat-vermittelte Regression der Krankheit zeigten Lymphozyten ist mit dem Erreichen eines vollständigen Spenderchimärismus verbunden.

Obwohl die mit dem Regime zusammenhängende Toxizität nach reduzierten intensiven Konditionierungsregimen verringert wird, bleiben Graft-versus-Host-Krankheit und opportunistische Infektionen eine bedeutende Quelle für Morbidität und Mortalität nach nichtmyeloablativer allogener Transplantation. Die Auswirkung einer nichtmyeloablativen Transplantation auf die immunologische Rekonstitution ist noch nicht vollständig definiert. Die Persistenz von Wirtsantigen-präsentierenden Zellen in der Zeit nach der Transplantation kann die Inzidenz von GVHD aufgrund der Präsentation von Alloantigenen gegenüber Spender-T-Zellen erhöhen. Im Gegensatz dazu kann die zelluläre Restimmunität des Wirts einen verbesserten Schutz gegen infektiöse Pathogene bieten und eine schnellere Bildung von Spender-Lymphozyten ermöglichen.

Die Anwendung von Clofarabin anstelle von Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid kann die Anti-Leukämie-Wirkung des Regimes verstärken, die Zytoreduktion verstärken und die Wirksamkeit einer allogenen Transplantation mit reduzierter Intensität in dieser Situation erhöhen. Ein potenzielles Problem im Zusammenhang mit der Anwendung von Clofarabin und Cyclophosphamid als Konditionierung vor der Transplantation ist, ob das Regime ausreichend immunsuppressiv wäre, um zuverlässig die Transplantation der Spender-Hämatopoese zu erleichtern TLI und ATG wurden im Zusammenhang mit allogener Transplantation untersucht und haben in Tiermodellen und klinischen Studien gezeigt, dass sie die Transplantation wirksam unterstützen. .Es hat sich gezeigt, dass es die Inci verringert Abstoßungsreaktion nach Transplantation eines T-Zell-depletierten Allotransplantats. Das Konditionierungsregime mit TLI und Cyclophosphamid führt zu einer erfolgreichen Transplantation bei Patienten mit aplastischer Anämie.

Regulatorische T-Zellen stellen eine Population von T-Lymphozyten dar, die einen immunsuppressiven Phänotyp aufweisen und eine wichtige Rolle bei der Prävention von Autoimmunität und Transplantatabstoßung spielen. Regulatorische Zellen exprimieren die inhibitorischen Zytokine IL-10 und TGFβ und sollen die Immunaktivierung durch direkten Zellkontakt unterdrücken .Ähnlich wie aktivierte Effektorzellen koexprimieren sie CD4 und CD25.Regulatorische T-Zellen können durch die hohe CD25-Expression und das Vorhandensein von CTLA-4 und FOXP3 identifiziert werden.Regulatorische T-Zellen zeigen eine minimale Proliferation gegenüber allogenen Stimuli und hemmen gemischte Lymphozyten von Drittanbietern Antworten. Bei Patienten mit bösartigen Tumoren wurde eine erhöhte Präsenz von regulatorischen T-Zellen im Tumorbett, in drainierenden Lymphknoten und im Blutkreislauf festgestellt, die die Antitumor-Immunantworten des Wirts hemmen.

Es besteht ein zunehmendes Interesse an der Bewertung der Rolle regulatorischer T-Zellen als Mittel zur Hemmung der Graft-versus-Host-Erkrankung. In Tiermodellen verhindert die selektive Einführung von regulatorischen T-Zellen die Entwicklung einer Graft-versus-Host-Erkrankung, ohne die Immunrekonstitution oder Anti-Tumor-Immunität zu beeinträchtigen. Eine Vielzahl von Strategien für die Ex-vivo-Expansion und Isolierung von regulatorischen T-Zellen wurde untersucht. Ein limitierender Faktor waren die ähnlichen Expressionsmuster von Zelloberflächenmarkern zwischen regulatorischen und aktivierten T-Zellpopulationen. iNKT-Zellen stellen eine weitere Population immunmodulatorischer Zellen dar, von denen angenommen wird, dass sie für die Erzeugung von Toleranz wesentlich sind. In vorklinischen Modellen hat sich gezeigt, dass TLI Immuneffektorzellen moduliert, was zu erhöhten Spiegeln zirkulierender regulatorischer T-Zellen führt und GVHD in einer nicht übereinstimmenden Transplantationsumgebung verhindert .Es wird angenommen, dass iNKT-Zellen nach TLI selektiv konserviert werden, was T-Zellen in Richtung eines inhibitorischen Phänotyps polarisiert. In einer klinischen Studie wurden 37 Patienten mit lymphatischen Malignomen oder akuter Leukämie einer Konditionierung mit TLI unterzogen, das als 10 Fraktionen von 80 cGy und ATG verabreicht wurde Anzahl von Spender-CD4+-T-Zellen, die IL-4 exprimieren, wurde beobachtet, was darauf hindeutet, dass die aus TLI/ATG resultierende Immunmodulation Zellen in Richtung eines TH-2-Phänotyps polarisiert. Als solches möchte TLI/ATG die Transplantation erleichtern und die Inzidenz von GVHD bei Patienten verringern, die sich unterziehen Konditionierung mit Clofarabin. Am wichtigsten ist, dass diese Strategie durch die Modulation der Immuneffektoren des Wirts, aber ohne Dezimierung von Spender-T-Zellen, den Transplantat-gegen-Tumor-Effekt nicht signifikant hemmen sollte. Die Prävalenz von Untergruppen dendritischer Zellen (DC) (DC1 vs Es wurde auch gezeigt, dass Transplantate das Risiko einer GVHD beeinflussen.