Vähemmän intensiteetin hoito klofarabiinilla, antitymosyyttiglobuliinilla (ATG), kokonaislymfoidisäteilyllä (TLI) ja sen jälkeen allogeenisellä kantasolusiirrolla

Yksi lähestymistapa allogeenisen transplantaation myrkyllisyyden rajoittamiseen on ollut ei-myeloablatiivisten hoito-ohjelmien käyttö ennen allogeenisten solujen infuusiota.Tässä strategiassa potilaat saavat immunosuppressiivista hoitoa, joka mahdollistaa luovuttajasolujen siirtämisen ilman potilaan hematopoieesin välitöntä hävittämistä. Ensisijainen mekanismi jolla taustalla oleva sairaus hävitetään, ei tapahdu kemoterapiavälitteisellä sytoreduktiolla, vaan luovuttajan lymfosyyttivälitteisellä graft vs. kasvain -vaikutuksella. Tämän seurauksena potilaat kokevat paljon vähemmän hoitoon liittyvää toksisuutta. Tämän vuoksi tämän strategian hyväksyminen voi mahdollistaa käytön allogeenisen transplantaation sairauksissa ja potilaspopulaatioissa, joihin sitä ei aiemmin ollut helppo soveltaa.

Useiden viime vuosien aikana ei-myeloablatiivisen siirteen käyttö on laajentunut nopeasti. Useita alennetun intensiteetin hoito-ohjelmia on kehitetty, mukaan lukien fludarabiini ja syklofosfamidi; fludarabiini ja melfalaani; fludarabiini, ATG ja pieniannoksinen busulfaani; ja fludarabiini ja pieniannoksinen TBI. Tutkijat ovat osoittaneet tämän hoitomenetelmän toteutettavuuden siten, että suurin osa potilaista on osoittanut luovuttajan siirtämistä, alentunutta hoitoon liittyvää toksisuutta ja siirrevälitteistä taudin regressiota. Joissakin tutkimuksissa potilaat osoittavat luovuttajan/isäntäkimerismin sekoitusjaksoa, jossa luovuttajan infuusio on tapahtunut. lymfosyytit liittyvät täydellisen luovuttajan kimerismin saavuttamiseen.

Vaikka hoito-ohjelmaan liittyvä toksisuus vähenee vähentyneiden intensiivisten hoito-ohjelmien jälkeen, siirrännäis-isäntätauti ja opportunistiset infektiot ovat edelleen merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden lähde ei-myeloablatiivisen allogeenisen transplantaation jälkeen. Ei-myeloablatiivisen transplantaation vaikutusta immunologiseen palautumiseen ei ole täysin määritelty. Isäntäantigeeniä esittelevien solujen säilyminen siirron jälkeisenä aikana voi lisätä GVHD:n ilmaantuvuutta, koska alloantigeenit esitellään luovuttajien T-soluille. Sitä vastoin isännän soluimmuniteetti voi tarjota tehostetun suojan tarttuvia patogeenejä vastaan ​​ja mahdollistaa luovuttajan lymfosyyttien nopeamman kasvatuksen.

Klofarabiinin käyttö fludarabiinin tilalla yhdessä syklofosfamidin kanssa voi lisätä hoito-ohjelman leukemiaa estävää vaikutusta, tehostaa sytoreduktiota ja tehostaa heikentyneen allogeenisen transplantaation tehokkuutta tässä tilanteessa. Klofarabiinin ja syklofosfamidin käyttöön liittyvä mahdollinen ongelma Koska siirtoa edeltävä kuntoutus on se, olisiko hoito-ohjelma riittävän immunosuppressiivista helpottaakseen luotettavasti luovuttajan hematopoieesin kiinnittymistä. Toinen huolenaihe liittyy käänteishyljintäsairauden merkittävään ilmaantuvuuteen, joka on edelleen merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden lähde alentuneen intensiteetin elinsiirron jälkeen. TLI:tä ja ATG:tä on tutkittu allogeenisen transplantaation yhteydessä, ja sen on osoitettu tukevan tehokkaasti juurtumista eläinmalleissa ja kliinisissä kokeissa.TLI:n on osoitettu edistävän immuunisietokykyä, mikä vähentää graft versus host -taudin (GVHD) ilmaantuvuutta. Sen on osoitettu vähentävän inci TLI:n ja syklofosfamidin hoito-ohjelma johtaa onnistuneeseen implantaatioon potilailla, joilla on aplastinen anemia.

Säätelevät T-solut edustavat T-lymfosyyttien populaatiota, jolla on immunosuppressiivinen fenotyyppi ja joilla on tärkeä rooli autoimmuniteetin ja transplantaatin hylkimisen ehkäisyssä. Säätelysolut ilmentävät inhiboivia sytokiinejä IL-10 ja TGFβ, ja niiden uskotaan tukahduttavan immuuniaktivaatiota suoran solukontaktin kautta. .Samanlaisesti kuin aktivoidut efektorisolut ne ekspressoivat samanaikaisesti CD4:ää ja CD25:tä. Säätelevät T-solut voidaan tunnistaa CD25:n korkean ilmentymisen ja CTLA-4:n ja FOXP3:n läsnäolon perusteella. Säätelevät T-solut osoittavat minimaalista proliferaatiota allogeenisille ärsykkeille ja estävät kolmannen osapuolen sekalymfosyyttejä vastaukset. Lisääntynyttä säätelevien T-solujen läsnäoloa on havaittu kasvainkerroksessa, imusolmukkeiden tyhjenemisestä ja verenkierrosta potilailla, joilla on pahanlaatuinen kasvain, ja ne estävät isännän kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita.

Kiinnostus säätelevien T-solujen roolin arvioimiseen keinona estää käänteishyljintä -tauti on lisääntynyt. Eläinmalleissa säätelevien T-solujen selektiivinen lisääminen estää graft versus host -taudin kehittymisen vaarantamatta immuunirekonstituutiota tai kasvainten vastaista immuniteettia. Erilaisia ​​strategioita säätelevien T-solujen ex vivo -laajentamiseksi ja eristämiseksi on tutkittu. Rajoittava tekijä on ollut samanlaiset solupinnan markkerien ilmentymismallit säätelevien ja aktivoitujen T-solupopulaatioiden välillä. iNKT-solut edustavat toista immunomodulatoristen solujen populaatiota, jonka uskotaan olevan olennainen toleranssin synnylle. Prekliinisissä malleissa TLI:n on osoitettu moduloivan immuuniefektorisoluja, mikä johtaa verenkierrossa olevien säätelevien T-solujen lisääntymiseen, mikä estää GVHD:tä epäsopivassa siirtoympäristössä. Uskotaan, että iNKT-solut säilyvät selektiivisesti TLI:n jälkeen, mikä polarisoi T-soluja kohti inhiboivaa fenotyyppiä. Kliinisessä tutkimuksessa 37 potilaalle, joilla oli lymfaattisia pahanlaatuisia kasvaimia tai akuuttia leukemiaa, hoidettiin TLI:llä, joka annettiin 10 fraktiona 80cGy:stä ja ATG:stä.Vain 2 potilaalle kehittyi akuutti GVHD huolimatta havaitusta graft vs. tauti -vaikutuksesta. On huomattava, että IL-4:ää ekspressoivien luovuttajien CD4+ T-solujen lukumäärä havaittiin, mikä viittaa siihen, että TLI/ATG:stä johtuva immuunimodulaatio polarisoi soluja kohti TH-2-fenotyyppiä. Sellaisenaan TLI/ATG haluaisi helpottaa kiinnittymistä ja vähentää GVHD:n ilmaantuvuutta potilailla, joille tehdään Käsittely klofarabiinilla. Mikä tärkeintä, moduloimalla isännän immuuniefektoreita, mutta ei tyhjentämällä luovuttajan T-soluja, tämän strategian ei pitäisi merkittävästi estää graft vs. tuumori -vaikutusta. Dendriittisolujen (DC) alaryhmien (DC1 vs. DC2) esiintyvyys hematopoieettisessa siirteiden on myös osoitettu vaikuttavan GVHD:n riskiin.