Clofarabine, Antithymocyte Globulin(ATG), TLI(Total Lymphoid Irradiation)에 이은 동종이계 줄기 세포 이식으로 감소된 강도 컨디셔닝

동종이계 이식의 독성을 제한하기 위한 한 가지 접근법은 동종이계 세포 주입에 앞서 비골수파괴 요법을 사용하는 것입니다. 이 전략에서 환자는 환자 조혈의 즉각적인 박멸 없이 기증자 세포의 생착을 가능하게 하는 면역억제 요법을 받습니다. 근본적인 질병이 근절되는 것은 화학 요법 매개 세포 감소를 통해서가 아니라 오히려 기증자 림프구 매개 이식편 대 종양 효과를 통해서입니다. 결과적으로 환자는 요법과 관련된 독성을 훨씬 적게 경험합니다. 따라서 이 전략의 채택은 사용을 과거에는 쉽게 적용할 수 없었던 질병 설정 및 환자 집단에서의 동종이계 이식.

지난 몇 년 동안 비골수절제 이식의 사용이 급속히 확대되었습니다. 플루다라빈 및 멜팔란; 플루다라빈, ATG 및 저용량 부설판; 및 플루다라빈 및 저용량 TBI. 조사자들은 공여자 생착, 요법 관련 독성 감소 및 이식 매개 질병 퇴행을 나타내는 대부분의 환자와 함께 이 치료 접근법의 실현 가능성을 입증했습니다. 일부 연구에서 환자는 공여자 주입이 림프구는 완전한 기증자 키메라 현상의 달성과 관련이 있습니다.

요법 관련 독성은 감소된 집중 컨디셔닝 요법에 따라 감소하지만, 이식편대숙주병 및 기회 감염은 비골수파괴 동종 이식에 따른 이환율 및 사망률의 중요한 원인으로 남아 있습니다. 비골수파괴 이식이 면역학적 재구성에 미치는 영향은 완전히 정의되지 않았습니다. 이식 후 기간에 숙주 항원 제시 세포의 지속성은 공여자 T 세포에 대한 동종항원의 제시로 인해 GVHD의 발병률을 증가시킬 수 있습니다. 대조적으로, 잔류 숙주 세포 면역은 감염성 병원체에 대한 향상된 보호를 제공하고 기증자 림프구의 보다 빠른 교육을 허용할 수 있습니다.

시클로포스파미드와 병용하여 플루다라빈 대신 클로파라빈을 사용하면 요법의 항백혈병 효과를 증가시키고, 세포 감소를 강화하고, 이 환경에서 감소된 강도의 동종 이식의 효능을 증가시킬 수 있습니다. 클로파라빈 및 시클로포스파미드의 사용과 관련된 잠재적인 문제 사전 이식 컨디셔닝은 요법이 기증자 조혈의 생착을 안정적으로 용이하게 하기에 충분히 면역억제적인지 여부입니다. TLI 및 ATG는 동종 이식과 관련하여 연구되었으며 동물 모델 및 임상 시험에서 생착을 효과적으로 지원하는 것으로 나타났습니다. TLI는 면역 관용을 촉진하여 이식편대숙주병(GVHD) 발병률을 감소시키는 것으로 나타났습니다. .inci를 감소시키는 것으로 나타났습니다. T 세포 고갈된 동종이식의 이식 후 거부의 정도. TLI 및 시클로포스파미드의 컨디셔닝 요법은 재생불량성 빈혈 환자에서 성공적인 생착을 초래합니다.

조절 T 세포는 면역 억제 표현형을 나타내고 자가 면역 및 이식 거부 예방에 중요한 역할을 하는 T 림프구 집단을 나타냅니다. 조절 세포는 억제 사이토카인 IL-10 및 TGFβ를 발현하며 직접적인 세포 접촉을 통해 면역 활성화를 억제하는 것으로 생각됩니다 .활성화된 이펙터 세포와 유사하게 CD4와 CD25를 동시에 발현합니다. 조절 T 세포는 높은 수준의 CD25 발현과 CTLA-4 및 FOXP3의 존재로 식별할 수 있습니다. 조절 T 세포는 동종이계 자극에 대한 최소 증식을 나타내며 타사 혼합 림프구를 억제합니다. 반응. 조절 T 세포의 증가된 존재는 종양 침대, 배액 림프절, 악성 종양 환자의 순환에서 발견되었으며 숙주 항종양 면역 반응을 억제합니다.

이식편대숙주병을 억제하는 수단으로서 조절 T 세포의 역할을 평가하는 데 관심이 높아지고 있습니다. 동물 모델에서 조절 T 세포의 선택적인 도입은 면역 재구성 또는 항종양 면역을 손상시키지 않으면서 이식편대숙주병의 발달을 예방합니다. 조절 T 세포의 생체 외 확장 및 분리를 위한 다양한 전략이 탐색되었습니다. 제한 요인은 조절 T 세포 집단과 활성화 T 세포 집단 사이의 세포 표면 마커의 유사한 발현 패턴이었습니다. iNKT 세포는 내성 생성에 필수적인 것으로 생각되는 면역 조절 세포의 또 다른 집단을 나타냅니다. 전임상 모델에서 TLI는 면역 이펙터 세포를 조절하여 순환 조절 T 세포의 수준을 증가시켜 일치하지 않는 이식 환경에서 GVHD를 예방하는 것으로 나타났습니다. .iNKT 세포는 T 세포를 억제 표현형으로 분극화하는 TLI 후에 선택적으로 보존되는 것으로 생각됩니다. 임상 연구에서 림프성 악성종양 또는 급성 백혈병 환자 37명이 80cGy 및 ATG의 10분획으로 투여된 TLI로 컨디셔닝을 받았습니다. 이식편 대 질병 효과의 관찰에도 불구하고 2명의 환자만이 급성 이식편대숙주병이 발생했습니다. IL-4를 발현하는 기증자 CD4+ T 세포의 수는 TLI/ATG로 인한 면역 조절이 TH-2 표현형으로 극성화되었음을 시사하는 것으로 관찰되었습니다. 가장 중요한 것은 숙주 면역 이펙터를 조절하지만 기증자 T 세포를 고갈시키지 않음으로써 이 전략은 이식 대 종양 효과를 크게 억제하지 않아야 한다는 것입니다. 수지상 세포(DC) 하위 집합(DC1 대 DC2)의 보급은 조혈 이식은 또한 GVHD의 위험에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.