Kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności z klofarabiną, globuliną antytymocytową (ATG), całkowitym napromieniowaniem limfoidalnym (TLI), a następnie allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych

Jednym ze sposobów ograniczenia toksyczności przeszczepów allogenicznych było stosowanie schematów niemieloablacyjnych poprzedzających infuzję komórek allogenicznych. W tej strategii pacjenci otrzymują terapię immunosupresyjną, która umożliwia wszczepienie komórek dawcy bez natychmiastowej eradykacji hematopoezy pacjenta. Podstawowy mechanizm wyeliminowanie choroby podstawowej nie odbywa się za pośrednictwem cytoredukcji za pośrednictwem chemioterapii, ale raczej za pośrednictwem efektu przeszczep przeciw guzowi, w którym pośredniczą limfocyty dawcy. W rezultacie pacjenci doświadczają znacznie mniejszej toksyczności związanej ze schematem leczenia. Dlatego też przyjęcie tej strategii może pozwolić na zastosowanie przeszczepów allogenicznych w stanach chorobowych i populacjach pacjentów, dla których w przeszłości nie było to łatwe do zastosowania.

W ciągu ostatnich kilku lat gwałtownie wzrosło zastosowanie przeszczepów niemieloablacyjnych. Opracowano kilka schematów kondycjonowania o zmniejszonej intensywności, w tym fludarabinę i cyklofosfamid; fludarabina i melfalan; fludarabina, ATG i małe dawki busulfanu; oraz fludarabina i mała dawka TBI. Badacze wykazali wykonalność tego podejścia terapeutycznego u większości pacjentów wykazujących wszczepienie dawcy, zmniejszoną toksyczność związaną ze schematem leczenia i regresję choroby za pośrednictwem przeszczepu. W niektórych badaniach pacjenci wykazują okres mieszanego chimeryzmu dawcy/gospodarza, w którym infuzja dawcy limfocytów wiąże się z osiągnięciem pełnego chimeryzmu dawcy.

Chociaż toksyczność związana z reżimem jest zmniejszona po zmniejszeniu intensywnych schematów kondycjonowania, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi i infekcje oportunistyczne pozostają istotnym źródłem zachorowalności i śmiertelności po niemieloablacyjnym przeszczepie allogenicznym. Wpływ przeszczepu niemieloablacyjnego na rekonstytucję immunologiczną nie został w pełni określony. Trwałość komórek prezentujących antygen gospodarza w okresie po przeszczepie może zwiększać częstość występowania GVHD z powodu prezentacji alloantygenów limfocytom T dawcy. W przeciwieństwie do tego, szczątkowa odporność komórkowa gospodarza może zapewnić zwiększoną ochronę przed zakaźnymi patogenami i umożliwić szybszą edukację limfocytów dawcy.

Zastosowanie klofarabiny zamiast fludarabiny w skojarzeniu z cyklofosfamidem może nasilić przeciwbiałaczkowe działanie schematu, nasilić cytoredukcję i zwiększyć skuteczność przeszczepu allogenicznego o zmniejszonej intensywności w tych warunkach. Potencjalny problem związany ze stosowaniem klofarabiny i cyklofosfamidu jako kondycjonowanie przed przeszczepem polega na tym, czy schemat byłby wystarczająco immunosupresyjny, aby niezawodnie ułatwić wszczepienie dawcy hematopoezy. Inna obawa dotyczy znacznej częstości występowania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, która pozostaje głównym źródłem zachorowalności i śmiertelności po przeszczepach o zmniejszonej intensywności. TLI i ATG badano w kontekście przeszczepów allogenicznych i wykazano, że skutecznie wspierają wszczepianie w modelach zwierzęcych i badaniach klinicznych. Wykazano, że TLI promuje tolerancję immunologiczną, co skutkuje zmniejszeniem częstości występowania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) . Wykazano, że zmniejsza inci denencja odrzucenia po przeszczepie alloprzeszczepu zubożonego w limfocyty T. Schemat kondycjonowania TLI i cyklofosfamidu skutkuje pomyślnym wszczepieniem u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną.

Limfocyty T regulatorowe reprezentują populację limfocytów T, które wykazują fenotyp immunosupresyjny i odgrywają ważną rolę w zapobieganiu autoimmunizacji i odrzuceniu przeszczepu. Komórki regulatorowe wyrażają cytokiny hamujące IL-10 i TGFβ i uważa się, że hamują aktywację immunologiczną poprzez bezpośredni kontakt z komórką .Podobnie jak aktywowane komórki efektorowe, współeksprymują CD4 i CD25. Komórki T regulatorowe można rozpoznać po wysokim poziomie ekspresji CD25 oraz obecności CTLA-4 i FOXP3. Komórki T regulatorowe wykazują minimalną proliferację w odpowiedzi na bodźce allogeniczne i hamują limfocyty mieszane pochodzące od osób trzecich odpowiedzi. Zwiększoną obecność regulatorowych limfocytów T stwierdzono w loży guza, drenujących węzłach chłonnych i krążeniu u pacjentów z nowotworem złośliwym oraz hamują przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną gospodarza.

Wzrosło zainteresowanie oceną roli regulatorowych limfocytów T jako sposobu hamowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. W modelach zwierzęcych selektywne wprowadzanie regulatorowych komórek T zapobiega rozwojowi choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi bez uszczerbku dla odbudowy immunologicznej lub odporności przeciwnowotworowej. Zbadano różne strategie ekspansji ex vivo i izolacji regulatorowych komórek T. Czynnikiem ograniczającym były podobne wzorce ekspresji markerów powierzchniowych komórek między populacjami regulatorowych i aktywowanych komórek T. Komórki iNKT reprezentują inną populację komórek immunomodulujących, które uważa się za niezbędne do generowania tolerancji. W modelach przedklinicznych wykazano, że TLI moduluje efektorowe komórki odpornościowe, powodując zwiększenie poziomu krążących regulatorowych limfocytów T, zapobiegając GVHD w niedopasowanych warunkach przeszczepu Uważa się, że komórki iNKT są selektywnie konserwowane po TLI, które polaryzują limfocyty T w kierunku fenotypu hamującego. W badaniu klinicznym 37 pacjentów z nowotworami układu chłonnego lub ostrą białaczką poddano kondycjonowaniu za pomocą TLI podawanej jako 10 frakcji 80cGy i ATG. Tylko u 2 pacjentów rozwinęła się ostra GVHD pomimo zaobserwowania efektu przeszczep przeciwko chorobie. Warto zauważyć, że znaczny wzrost zaobserwowano liczbę limfocytów T CD4+ dawcy wykazujących ekspresję IL-4, co sugeruje, że modulacja immunologiczna wynikająca z TLI/ATG spolaryzowała komórki w kierunku fenotypu TH-2. W związku z tym TLI/ATG chciałoby ułatwić wszczepienie i zmniejszyć częstość występowania GVHD u pacjentów poddawanych kondycjonowanie klofarabiną. Co najważniejsze, poprzez modulację efektorów odpornościowych gospodarza, ale nie zmniejszanie liczby limfocytów T dawcy, strategia ta nie powinna znacząco hamować efektu przeszczep przeciwko nowotworowi. Występowanie podzbiorów komórek dendrytycznych (DC) (DC1 vs. DC2) we krwiotwórczym Wykazano również, że przeszczep wpływa na ryzyko GVHD.