Redusert intensitetskondisjonering med klofarabin, antitymocyttglobulin (ATG), total lymfoid bestråling (TLI) etterfulgt av allogen stamcelletransplantasjon

En tilnærming for å begrense toksisiteten av allogen transplantasjon har vært bruken av ikke-myeloablative regimer før infusjon av allogene celler. I denne strategien mottar pasienter immunsuppressiv terapi som muliggjør engraftment av donorceller uten umiddelbar utryddelse av pasientens hematopoiese. Den primære mekanismen hvorved den underliggende sykdommen er utryddet, er ikke gjennom kjemoterapi-mediert cytoreduksjon, men snarere gjennom donorlymfocytt-mediert graft versus tumor-effekt. Som et resultat opplever pasienter langt mindre regimerelatert toksisitet. Derfor kan bruk av denne strategien tillate bruk av allogen transplantasjon i sykdomsmiljøer og pasientpopulasjoner som det ikke hadde vært lett anvendelig for tidligere.

I løpet av de siste årene har bruken av ikke-myeloablativ transplantasjon raskt utvidet seg. Flere kondisjoneringsregimer med redusert intensitet har blitt utviklet, inkludert fludarabin og cyklofosfamid; fludarabin og melfalan; fludarabin, ATG og lavdose busulfan; og fludarabin og lavdose TBI. Etterforskere har vist gjennomførbarheten av denne behandlingstilnærmingen med flertallet av pasientene som viser donorengraftment, redusert regimerelatert toksisitet og graftmediert regresjon av sykdom. I noen studier viser pasientene en periode med blandet donor/vert-kimerisme hvor infusjon av donor lymfocytter er assosiert med oppnåelse av fullstendig donorkimerisme.

Selv om regimerelatert toksisitet reduseres etter reduserte intensive kondisjoneringsregimer, forblir graft versus host sykdom og opportunistiske infeksjoner en betydelig kilde til sykelighet og dødelighet etter ikke-myeloablativ allogen transplantasjon. Effekten av ikke-myeloablativ transplantasjon på immunologisk rekonstitusjon er ikke fullstendig definert. Persistens av vertsantigenpresenterende celler i post-transplantasjonsperioden kan øke forekomsten av GVHD på grunn av presentasjonen av alloantigener til donor-T-celler. I motsetning til dette kan gjenværende vertscellulær immunitet gi forbedret beskyttelse mot smittsomme patogener og muliggjøre raskere utdanning av donorlymfocytter.

Bruk av clofarabin i stedet for fludarabin i kombinasjon med cyklofosfamid kan forsterke antileukemieffekten av kuren, øke cytoreduksjonen og øke effekten av allogen transplantasjon med redusert intensitet i denne settingen. Et potensielt problem forbundet med bruk av clofarabin og cyklofosfamid ettersom pre-transplantasjonskondisjonering er om regimet vil være tilstrekkelig immunsuppressivt til å på en pålitelig måte lette engraftment av donorhematopoiesis. En annen bekymring er knyttet til den betydelige forekomsten av graft versus host sykdom som fortsatt er en viktig kilde til sykelighet og dødelighet etter redusert intensitetstransplantasjon. TLI og ATG har blitt studert i sammenheng med allogen transplantasjon og har vist seg å effektivt støtte engraftment i dyremodeller og kliniske studier. .Det har vist seg å redusere inciene avstøtningsgrad etter transplantasjon av et T-celle-utarmet allograft. Kondisjonsregimet av TLI og cyklofosfamid resulterer i vellykket engraftment hos pasienter med aplastisk anemi.

Regulatoriske T-celler representerer en populasjon av T-lymfocytter som viser en immunsuppressiv fenotype og spiller en viktig rolle i forebygging av autoimmunitet og transplantasjonsavstøtning. Regulatoriske celler uttrykker de hemmende cytokinene IL-10 og TGFβ og antas å undertrykke immunaktivering gjennom direkte cellekontakt I likhet med aktiverte effektorceller uttrykker de CD4 og CD25 samtidig. Regulatoriske T-celler kan identifiseres ved de høye nivåene av CD25-ekspresjon og tilstedeværelsen av CTLA-4 og FOXP3. Regulatoriske T-celler viser minimal spredning til allogene stimuli og hemmer tredjeparts blandede lymfocytter svar. Økt tilstedeværelse av regulatoriske T-celler er funnet i tumorsengen, drenerende lymfeknuter og sirkulasjon hos pasienter med malignitet og hemmer vertens antitumor-immunrespons.

Det har vært økende interesse for å evaluere rollen til regulatoriske T-celler som et middel til å hemme graft versus host sykdom. I dyremodeller forhindrer selektiv introduksjon av regulatoriske T-celler utviklingen av graft versus host sykdom uten å kompromittere immunrekonstitusjon eller anti-tumor immunitet. En rekke strategier for ex vivo ekspansjon og isolering av regulatoriske T-celler har blitt utforsket. En begrensende faktor har vært de lignende uttrykksmønstrene for celleoverflatemarkører mellom regulatoriske og aktiverte T-cellepopulasjoner. iNKT-celler representerer en annen populasjon av immunmodulerende celler som antas å være essensielle for generering av toleranse. I prekliniske modeller har TLI vist seg å modulere immuneffektorceller, noe som resulterer i økte nivåer av sirkulerende regulatoriske T-celler, og forhindrer GVHD i en mismatchende transplantasjonssetting Det antas at iNKT-celler er selektivt bevart etter TLI som polariserer T-celler mot en hemmende fenotype. I en klinisk studie gjennomgikk 37 pasienter med lymfoide maligniteter eller akutt leukemi kondisjonering med TLI administrert som 10 fraksjoner av 80cGy og ATG. Kun 2 pasienter utviklet akutt GVHD til tross for observasjon av en graft versus sykdomseffekt. antall donor CD4+ T-celler som uttrykker IL-4 ble observert, noe som tyder på at immunmodulasjonen som følge av TLI/ATG-polariserte celler mot en TH-2-fenotype. Som sådan ønsker TLI/ATG å lette engraftment og redusere forekomsten av GVHD hos pasienter som gjennomgår kondisjonering med clofarabin. Det viktigste er at ved å modulere vertens immuneffektorer, men ikke utarme donor-T-celler, bør denne strategien ikke hemme graft versus tumor-effekten signifikant. Prevalensen av dendritiske celle (DC) undergrupper (DC1 vs. DC2) i hematopoietiske graft har også vist seg å påvirke risikoen for GVHD.