Reduceret intensitetskonditionering med clofarabin, antithymocytglobulin (ATG), total lymfoid bestråling (TLI) efterfulgt af allogen stamcelletransplantation

En tilgang til at begrænse toksiciteten af ​​allogen transplantation har været brugen af ​​ikke-myeloablative regimer forud for infusionen af ​​allogene celler. I denne strategi modtager patienter immunsuppressiv terapi, der giver mulighed for engraftment af donorceller uden øjeblikkelig udryddelse af patientens hæmatopoiese. Den primære mekanisme hvorved den underliggende sygdom udryddes, er ikke gennem kemoterapi-medieret cytoreduktion, men snarere gennem den donor-lymfocyt-medierede graft versus tumor-effekt. Som et resultat oplever patienterne langt mindre regimerelateret toksicitet. Derfor kan vedtagelsen af ​​denne strategi muliggøre brugen af allogen transplantation i sygdomsmiljøer og patientpopulationer, hvor det ikke havde været let anvendeligt tidligere.

I løbet af de sidste mange år er brugen af ​​non-myeloablativ transplantation hurtigt udvidet. Adskillige konditioneringsregimer med reduceret intensitet er blevet udviklet, herunder fludarabin og cyclophosphamid; fludarabin og melphalan; fludarabin, ATG og lavdosis busulfan; og fludarabin og lavdosis TBI. Efterforskere har påvist gennemførligheden af ​​denne behandlingstilgang, hvor størstedelen af ​​patienterne demonstrerer donorengraftment, nedsat regimerelateret toksicitet og graft-medieret regression af sygdom. I nogle undersøgelser viser patienterne en periode med blandet donor/vært-kimerisme, hvor infusion af donor lymfocytter er forbundet med opnåelse af fuldstændig donorkimerisme.

Selvom regimerelateret toksicitet er reduceret efter reducerede intensive konditioneringsregimer, forbliver graft versus host-sygdom og opportunistiske infektioner en væsentlig kilde til morbiditet og dødelighed efter ikke-myeloablativ allogen transplantation. Indvirkningen af ​​ikke-myeloablativ transplantation på immunologisk rekonstitution er ikke fuldt defineret. Persistens af værtsantigenpræsenterende celler i post-transplantationsperioden kan øge forekomsten af ​​GVHD på grund af præsentationen af ​​alloantigener til donor-T-celler. I modsætning hertil kan resterende værtscellulær immunitet give øget beskyttelse mod infektiøse patogener og muliggøre hurtigere uddannelse af donorlymfocytter.

Brugen af ​​clofarabin i stedet for fludarabin i kombination med cyclophosphamid kan øge kurens anti-leukæmi-effekt, øge cytoreduktionen og øge effektiviteten af ​​allogen transplantation med reduceret intensitet i denne indstilling. Et potentielt problem forbundet med brugen af ​​clofarabin og cyclophosphamid da præ-transplantationskonditionering er, om kuren ville være tilstrækkelig immunsuppressiv til pålideligt at lette engraftment af donorhæmatopoiese. En anden bekymring vedrører den betydelige forekomst af graft versus host-sygdom, som fortsat er en væsentlig kilde til morbiditet og dødelighed efter reduceret intensitetstransplantation. TLI og ATG er blevet undersøgt i forbindelse med allogen transplantation og har vist sig effektivt at understøtte engraftment i dyremodeller og kliniske forsøg.TLI har vist sig at fremme immuntolerance, hvilket resulterer i et fald i forekomsten af ​​graft versus host disease (GVHD) .Det har vist sig at mindske inci dens af afstødning efter transplantation af et T-celle-depleteret allotransplantat. Konditioneringsregimet af TLI og cyclophosphamid resulterer i vellykket engraftment hos patienter med aplastisk anæmi.

Regulatoriske T-celler repræsenterer en population af T-lymfocytter, der udviser en immunsuppressiv fænotype og spiller en vigtig rolle i forebyggelsen af ​​autoimmunitet og transplantatafstødning. Regulatoriske celler udtrykker de hæmmende cytokiner IL-10 og TGFβ og menes at undertrykke immunaktivering gennem direkte cellekontakt I lighed med aktiverede effektorceller udtrykker de CD4 og CD25. Regulatoriske T-celler kan identificeres ved de høje niveauer af CD25-ekspression og tilstedeværelsen af ​​CTLA-4 og FOXP3. Regulatoriske T-celler viser minimal spredning til allogene stimuli og hæmmer tredjeparts blandede lymfocytter svar. Øget tilstedeværelse af regulatoriske T-celler er blevet fundet i tumorlejet, drænende lymfeknuder og cirkulation hos patienter med malignitet og hæmmer værtens antitumor-immunrespons.

Der har været stigende interesse for at evaluere rollen af ​​regulatoriske T-celler som et middel til at hæmme graft versus host sygdom. I dyremodeller forhindrer selektiv introduktion af regulatoriske T-celler udviklingen af ​​graft versus host sygdom uden at kompromittere immunrekonstitution eller anti-tumor immunitet. En række strategier til ex vivo ekspansion og isolering af regulatoriske T-celler er blevet undersøgt. En begrænsende faktor har været de lignende ekspressionsmønstre af celleoverflademarkører mellem regulatoriske og aktiverede T-cellepopulationer. iNKT-celler repræsenterer en anden population af immunmodulerende celler, der menes at være essentielle for generering af tolerance. I præ-kliniske modeller har TLI vist sig at modulere immuneffektorceller, hvilket resulterer i øgede niveauer af cirkulerende regulatoriske T-celler, hvilket forhindrer GVHD i et mismatchet transplantationsmiljø Det menes, at iNKT-celler bevares selektivt efter TLI, som polariserer T-celler mod en inhiberende fænotype. I en klinisk undersøgelse gennemgik 37 patienter med lymfoide maligniteter eller akut leukæmi konditionering med TLI administreret som 10 fraktioner af 80cGy og ATG. Kun 2 patienter udviklede akut GVHD på trods af observation af en graft versus sygdomseffekt. Det skal bemærkes, at en signifikant stigning i antallet af donor CD4+ T-celler, der udtrykker IL-4, blev observeret, hvilket tyder på, at immunmodulationen som følge af TLI/ATG-polariserede celler mod en TH-2-fænotype. Som sådan vil TLI/ATG gerne lette engraftment og reducere forekomsten af ​​GVHD hos patienter, der gennemgår konditionering med clofarabin. Vigtigst er det, ved at modulere værtens immuneffektorer, men ikke udtømme donor-T-celler, bør denne strategi ikke signifikant hæmme graft-versus-tumor-effekten. Forekomsten af ​​dendritiske celler (DC) undergrupper (DC1 vs. DC2) i hæmatopoietiske graft har også vist sig at påvirke risikoen for GVHD.