Acondicionamiento de intensidad reducida con clofarabina, globulina antitimocítica (ATG), irradiación linfoide total (TLI) seguida de trasplante alogénico de células madre

Un enfoque para limitar la toxicidad del trasplante alogénico ha sido el uso de regímenes no mieloablativos que preceden a la infusión de células alogénicas. En esta estrategia, los pacientes reciben terapia inmunosupresora que permite el injerto de células del donante sin la erradicación inmediata de la hematopoyesis del paciente. El mecanismo principal mediante el cual se erradica la enfermedad subyacente no es a través de la citorreducción mediada por la quimioterapia, sino más bien a través del efecto injerto versus tumor mediado por los linfocitos del donante. Como resultado, los pacientes experimentan mucha menos toxicidad relacionada con el régimen. Por lo tanto, la adopción de esta estrategia puede permitir el uso del trasplante alogénico en entornos de enfermedades y poblaciones de pacientes para los que no había sido fácilmente aplicable en el pasado.

Durante los últimos años, el uso del trasplante no mieloablativo se ha expandido rápidamente. Se han desarrollado varios regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida, que incluyen fludarabina y ciclofosfamida; fludarabina y melfalán; fludarabina, ATG y busulfán en dosis bajas; y fludarabina y dosis bajas de TBI. Los investigadores han demostrado la viabilidad de este enfoque de tratamiento con la mayoría de los pacientes demostrando injerto del donante, menor toxicidad relacionada con el régimen y regresión de la enfermedad mediada por el injerto. linfocitos se asocia con el logro del quimerismo completo del donante.

Aunque la toxicidad relacionada con el régimen disminuye después de regímenes de acondicionamiento intensivo reducidos, la enfermedad de injerto contra huésped y las infecciones oportunistas siguen siendo una fuente importante de morbilidad y mortalidad después del trasplante alogénico no mieloablativo. El impacto del trasplante no mieloablativo en la reconstitución inmunológica no se ha definido completamente. La persistencia de células presentadoras de antígenos del huésped en el período posterior al trasplante puede aumentar la incidencia de GVHD debido a la presentación de aloantígenos a las células T del donante. Por el contrario, la inmunidad celular residual del huésped puede proporcionar una mayor protección contra los patógenos infecciosos y permitir una educación más rápida de los linfocitos del donante.

El uso de clofarabina en lugar de fludarabina en combinación con ciclofosfamida puede aumentar el efecto antileucémico del régimen, mejorar la citorreducción y aumentar la eficacia del trasplante alogénico de intensidad reducida en este entorno. Un problema potencial asociado con el uso de clofarabina y ciclofosfamida como acondicionamiento previo al trasplante es si el régimen sería suficientemente inmunosupresor para facilitar de manera confiable el injerto de la hematopoyesis del donante. Otra preocupación se relaciona con la incidencia significativa de la enfermedad de injerto contra huésped, que sigue siendo una fuente importante de morbilidad y mortalidad después de un trasplante de intensidad reducida. El uso de TLI y ATG se han estudiado en el contexto del trasplante alogénico y se ha demostrado que respaldan eficazmente el injerto en modelos animales y ensayos clínicos. Se ha demostrado que TLI promueve la tolerancia inmunológica, lo que resulta en una disminución de la incidencia de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) .Se ha demostrado que disminuye la inci dencia de rechazo después del trasplante de un aloinjerto agotado de células T. El régimen de acondicionamiento de TLI y ciclofosfamida da como resultado un injerto exitoso en pacientes con anemia aplásica.

Las células T reguladoras representan una población de linfocitos T que demuestran un fenotipo inmunosupresor y desempeñan un papel importante en la prevención de la autoinmunidad y el rechazo de trasplantes. Las células reguladoras expresan las citocinas inhibidoras IL-10 y TGFβ y se cree que suprimen la activación inmunitaria a través del contacto celular directo. .Al igual que las células efectoras activadas, coexpresan CD4 y CD25. Las células T reguladoras pueden identificarse por los altos niveles de expresión de CD25 y la presencia de CTLA-4 y FOXP3. Las células T reguladoras demuestran una proliferación mínima ante estímulos alogénicos e inhiben linfocitos mixtos de terceros. respuestas Se ha encontrado una mayor presencia de células T reguladoras en el lecho tumoral, los ganglios linfáticos de drenaje y la circulación en pacientes con malignidad e inhiben las respuestas inmunitarias antitumorales del huésped.

Ha habido un interés creciente en evaluar el papel de las células T reguladoras como un medio para inhibir la enfermedad de injerto contra huésped. En modelos animales, la introducción selectiva de células T reguladoras previene el desarrollo de la enfermedad de injerto contra huésped sin comprometer la reconstitución inmunitaria o la inmunidad antitumoral. Se han explorado una variedad de estrategias para la expansión y el aislamiento ex vivo de células T reguladoras. Un factor limitante han sido los patrones similares de expresión de marcadores de superficie celular entre poblaciones de células T reguladoras y activadas. Las células iNKT representan otra población de células inmunomoduladoras que se cree que son esenciales para la generación de tolerancia. En modelos preclínicos, se ha demostrado que TLI modula las células efectoras inmunitarias, lo que da como resultado un aumento de los niveles de células T reguladoras circulantes, lo que previene la EICH en un entorno de trasplante no coincidente. Se cree que las células iNKT se conservan selectivamente después de la TLI que polariza las células T hacia un fenotipo inhibidor. En un estudio clínico, 37 pacientes con neoplasias linfoides malignas o leucemia aguda se sometieron a acondicionamiento con TLI administrado como 10 fracciones de 80cGy y ATG. Solo 2 pacientes desarrollaron EICH aguda a pesar de la observación de un efecto injerto contra enfermedad. número de células T CD4+ del donante que expresan IL-4, lo que sugiere que la modulación inmunitaria resultante de las células TLI/ATG polarizó hacia un fenotipo TH-2. Como tal, TLI/ATG quisiera facilitar el injerto y disminuir la incidencia de EICH en pacientes sometidos a condicionamiento con clofarabina. Lo que es más importante, al modular los efectores inmunitarios del huésped pero sin agotar las células T del donante, esta estrategia no debería inhibir significativamente el efecto injerto contra tumor. La prevalencia de subconjuntos de células dendríticas (DC) (DC1 frente a DC2) en el También se ha demostrado que el injerto afecta el riesgo de GVHD.