新たに診断された急性骨髄性白血病におけるクロファラビン＋シタラビン対従来の導入療法およびNK細胞移植の研究

このプロトコルの全体的な目的は、急性骨髄性白血病 (AML) の治癒率を改善することです。

シタラビン + ダウノルビシン + エトポシド (ADE) を投与された患者とクロファラビン + シタラビン (Clo/AraC) を投与された患者における 1 コースの治療後の免疫学的完全奏効率を比較します。

二次的な目的には以下が含まれます

• 化学療法のみを受ける標準リスク (SR) 患者のイベントフリー生存率 (EFS) と、化学療法に続いてナチュラル キラー (NK) 細胞移植を受ける SR 患者の EFS を推定すること。

探索目的:

• ナチュラル キラー (NK) 細胞受容体の遺伝子型を特定し、診断時および導入療法後にそれらの発現を測定し、これらの特徴と治療結果との関連性を調査する
• 導入 I の 8 日目に末梢血中の微小残存病変のレベルの予後的価値を評価する
• 微小残存病変 (MRD) 検出のための新しいマーカーと方法を検証する
• 新しい技術を適用して患者の材料を研究することにより、新しい予後因子を特定する
• プロトコルで使用される全身療法のコンテキストで、治療関連の転帰の薬理遺伝学的、薬物動態学的および薬力学的予測因子を特定する
• 侵襲性細菌および真菌感染症、発熱性好中球減少症、入院、および抗生物質耐性に対する抗生物質および抗真菌薬による予防の影響を説明すること。
• 現在日常的に臨床で使用されている方法と比較して、細菌、真菌、およびウイルス病原体を検出するための広範囲の分子診断方法の性能特性を決定する

治療は、細胞遺伝学的および分子的特徴、形態、およびフローサイトメトリーによって評価される治療への反応に基づいて行われます。 リスクグループを以下に定義します。 一般的な治療計画は、LR 患者に対する化学療法、SR 患者に対する化学療法±NK 細胞療法、および HR 患者に対する化学療法 + 幹細胞移植 (SCT) で構成されます。 適切な幹細胞ドナーを持っていない、または SCT を辞退する HR 患者は、NK 細胞療法の対象となります。

低リスク（LR）基準（SCTまたはNK細胞療法の対象外）

• -コア結合因子（CBF）白血病[t（8; 21）/ AML1-ETOまたはinv（16）/ t（16; 16）/ CBF-MYH11、]および22日目のMRD <0.1％、他の遺伝的特徴に関係なく.
• 22日目にMRDが0.1%以上のCBF白血病患者、または融合転写産物のレベルが上昇しているCBF白血病患者は、SRと見なされ、NK細胞療法の対象となります。

標準リスク（SR）基準（NK細胞療法に適格）

• 低リスクまたは高リスクの機能の欠如。
• -22日目のMRDが0.1％以上のCBF白血病、または融合転写産物のレベルが上昇している
• 22日目のFLT3-ITDおよびMRD < 0.1%

ハイリスク（HR）基準（SCTの候補、NK細胞療法の対象）

次のいずれかの機能の存在:

• t(6;9)、t(8;16)、t(16;21)、-7、-5、または 5q-
• FAB M0 または M6
• t(1;22) なしの FAB M7
• 治療関連（二次）AML
• -以前のMDSに起因するRAEB-2またはAML
• 22日目のFLT3-ITDおよびMRD≧0.1%
• 治療に対する反応が不良な他のすべての患者 (以下の特徴のいずれかを備えている必要があります) 22 日目の MRD ≧ 5% 導入 II 後の MRD ≧ 0.1%

導入療法（2コース）

すべての患者は、高用量シタラビン、ダウノルビシン、およびエトポシド（HD-ADE）の1コースまたはクロファラビンとシタラビン（Clo / AraC）の1コースのいずれかを含む2コースの導入療法を受け、その後、低用量シタラビンの1コースが続きます。 、ダウノルビシン、およびエトポシド (LD-ADE)。 患者は無作為に割り当てられ、次の導入レジメンのいずれかを受け取ります。

誘導Ⅰ：HD-ADE

シタラビン: 3 g/m2 を 3 時間かけて IV、q12 時間 x 6 用量 (1、3、5 日目) ダウノルビシン: 50 mg/m2 (10 kg 未満の患者では 1.67 mg/kg) 2、4 日目に 6 時間かけて IV , 6 (3 回投与) エトポシド: 2～6 日目に 100 mg/m2 を 4 時間かけて IV (5 回投与)

誘導Ⅰ：Clo/AraC

クロファラビン：1～5日目に52mg/m2を2時間かけて静注（5回投与） シタラビン：1～5日目に2時間かけて1グラム/m2を静注（5回投与；各投与はクロファラビン開始の4時間後に開始）

インダクションⅡ：LD-ADE

シタラビン: 100 mg/m2 を 30 分かけて IV、1 日目から 8 日目に 12 時間ごとに (16 回投与)、ダウノルビシン: 50 mg/m2 (10 kg 未満の患者では 1.67 mg/kg)、2 日目、4 日目に 6 時間かけて IV 6 (3 回の投与) エトポシド: 1 日目から 5 日目に 4 時間にわたって 100 mg/m2 の IV (5 回の投与)

FLT3-ITD 患者に対する寛解導入 II: LD-ADE + ソラフェニブ

FLT3-ITD の患者は、1 日あたり 400 mg/m2 のソラフェニブを 2 回に分けて経口投与します (200 mg/m2/BID)。導入 II の完了の 1 日後に開始し、21 日間継続しますソラフェニブに関連する毒性を経験していない 化学療法のその後のコースの後に、ソラフェニブの21日間のコースも受けます。

その他の HR 患者の導入 II: LD-ADE + ボリノスタット

[注: 協力機関は、ボリノスタットによる治療をオプトアウトすることを選択する場合があります。 サイトがオプトアウトした場合、そのサイトのすべての該当する患者は、LD-ADE (ボリノスタットなし) による標準的な寛解導入療法を受けます。]

t(1;22) のない M7 AML の患者および FLT3-ITD のない他の HR 患者は、ボリノスタットと LD-ADE の組み合わせで治療されます。 ボリノスタットは、誘導II化学療法の開始前に3日間（-2、-1、0日目）経口投与されます。

MRD < 0.1% の特別なサブグループ HR 患者は、適切なドナーが利用可能で、遅滞なく移植を実施できる場合、誘導 I 後に直接 SCT に進むことができます。

コンソリデーション I:

ミトキサントロン: 12 mg/m2 (10 kg 未満の患者では 0.4 mg/kg) 3 ～ 5 日目に 1 時間かけて IV (3 回投与) シタラビン: 1 g/m2 を 1 ～ 4 日目に 12 時間ごとに 2 時間かけて IV ( 8回分）

コンソリデーション II:

シタラビン 3 g/m2 を 3 時間以上、1、2、8、9 日目に 12 時間ごとに IV (8 回投与)。 エルウィニア アスパラギナーゼシタラビンの4回目と8回目の投与。

NK 細胞療法 18 歳以上の家族に KIR の不一致がある標準リスクの患者は、NK 細胞移植を受けます。 さらに、適切な幹細胞ドナーを持っていない、または SCT を辞退する HR 患者は、KIR が一致しない家族がいる場合、NK 細胞療法の対象となります。

治療計画 -7 日目: シクロホスファミド 60 mg/kg IV を 1 時間以上。 メスナ 15 mg/kg/用量 IV -6 日目から -2 日目: フルダラビン 25 mg/m2/日 IV 30 分以上 (5 用量) -1、+1、+3、+5、+7、+9 日目: IL -2 100万単位/m2を皮下投与 -1日目：ドナーフェレーシス 0日目：NK細胞注入

前投薬としてのヒドロコルチゾンの使用を含むステロイドは、NK細胞注入の3日前または注入後の最初の7日間は患者に投与してはならない.

中枢神経系治療

メトトレキサート、ヒドロコルチゾン、およびシタラビン（MHA）によるトリプル髄腔内療法は、次の用量ですべての CNS 療法に使用されます。

< 1 年 メトトレキサート 6 mg、ヒドロコルチゾン 12 mg、シタラビン 18 mg、1 ～ 2 年 メトトレキサート 8 mg、ヒドロコルチゾン 16 mg、シタラビン 24 mg、2 ～ 3 年 メトトレキサート 10 mg、ヒドロコルチゾン 20 mg、シタラビン 30 mg、> 3 年メトトレキサート 12mg、ヒドロコルチゾン 24mg、シタラビン 36mg

ロイコボリン レスキュー (1 用量あたり 5 mg/m2、1 用量あたり最大 5 mg) は、各 IT MHA 治療の 24 時間後および 30 時間後に経口または静脈内投与されます。

CNS 疾患の証拠がない患者\[(すなわち、脳脊髄液 (CSF) サイトスピン上に白血病芽細胞がない] は、約 1 か月間隔で、または最初の 4 コースのそれぞれの開始時に、合計 4 回の髄腔内療法を受けます。 IT 療法は NK 細胞療法の前には行われません。

明らかなCNS白血病の患者（CSF 1リットルあたり白血球が5個以下で、CSFサイトスピンに白血病性芽細胞が存在する）は、CSFに芽細胞がなくなるまで毎週髄腔内療法を受けます（最小投与数、4）。 これらの患者は、その後、約 1 か月間隔で追加の 4 回の髄腔内療法を受けます (最小合計投与回数は 8 回) (通常、その後の化学療法の各コースで行われます)。IT 療法は、NK 細胞療法の前には行われません。

CSF 1 mul あたりの白血球数が 5 未満で、CSF サイトスピン (CNS2) で白血病性芽細胞が存在する患者は、CSF に芽細胞がなくなるまで毎週髄腔内治療を受けます。 これらの患者は、その後、約 1 か月間隔で 4 回の追加の髄腔内療法を受けます (通常、その後の化学療法の各コースで行われます)。IT 療法は、NK 細胞療法の前には行われません。

寛解導入 I を開始する前に腰椎穿刺と髄腔内治療を受けることができない患者は、明らかな CNS 白血病 (CNS3) でない限り、CNS2 として治療する必要があります。