Clofarabin Plus Cytarabin versus konvensjonell induksjonsterapi og en studie av NK-celletransplantasjon ved nylig diagnostisert akutt myeloid leukemi

Det overordnede målet med denne protokollen er å forbedre kureringshastigheten for akutt myeloid leukemi (AML).

Vi vil sammenligne den immunologiske fullstendige responsraten etter ett behandlingskur hos pasienter som får cytarabin + daunorubicin + etoposid (ADE) med den hos pasienter som får clofarabin + cytarabin (Clo/AraC)

Sekundære mål inkluderer

• For å estimere den hendelsesfrie overlevelsen (EFS) for pasienter med standardrisiko (SR) som får kjemoterapi alene og EFS for SR-pasienter som får kjemoterapi etterfulgt av naturlig drepende (NK) celletransplantasjon.

Utforskende mål:

• Å genotype naturlige dreper (NK) cellereseptorer og måle deres uttrykk ved diagnose og etter induksjonsterapi, og å utforske assosiasjonene mellom disse funksjonene og behandlingsresultatet
• For å vurdere den prognostiske verdien av nivåer av minimal gjenværende sykdom i perifert blod på dag 8 av induksjon I
• For å validere nye markører og metoder for påvisning av minimal restsykdom (MRD).
• Å identifisere nye prognostiske faktorer ved å bruke ny teknologi for å studere pasientmateriale
• Å identifisere farmakogenetiske, farmakokinetiske og farmakodynamiske prediktorer for behandlingsrelaterte utfall i sammenheng med den systemiske terapien som brukes i protokollen
• For å beskrive virkningen av antibiotika og antifungal profylakse på invasive bakterielle og soppinfeksjoner, febril nøytropeni, sykehusinnleggelse og antibiotikaresistens.
• For å bestemme ytelsesegenskapene til bredspektrede, molekylære diagnostiske metoder for påvisning av bakterielle, sopp- og virale midler, sammenlignet med metoder som for tiden er i rutinemessig klinisk bruk

Behandling vil være basert på cytogenetiske og molekylære egenskaper, morfologi og respons på terapi som vurderes ved flowcytometri. Risikogrupper er definert nedenfor. Det generelle behandlingsopplegget vil bestå av kjemoterapi for LR-pasienter, kjemoterapi ± NK-cellebehandling for SR-pasienter, og kjemoterapi + stamcelletransplantasjon (SCT) for HR-pasienter. HR-pasienter som ikke har en egnet stamcelledonor eller som takker nei til SCT vil være kvalifisert for NK-cellebehandling.

Lavrisikokriterier (LR) (ikke kvalifisert for SCT- eller NK-celleterapi)

• Kjernebindingsfaktor (CBF) leukemi [t(8;21)/AML1-ETO eller inv(16)/t(16;16)/CBF-MYH11,] og MRD < 0,1 % på dag 22, uavhengig av andre genetiske egenskaper .
• Pasienter med CBF-leukemi som har MRD ≥ til 0,1 % på dag 22 eller som har økende nivåer av fusjonstranskript vil bli vurdert som SR og dermed kvalifisert for NK-celleterapi.

Standard-risiko (SR) kriterier (kvalifisert for NK-celleterapi)

• Fravær av funksjoner med lav eller høy risiko.
• CBF-leukemi med MRD ≥ 0,1 % på dag 22 eller økende nivåer av fusjonsutskrift
• FLT3-ITD og MRD < 0,1 % på dag 22

Høyrisikokriterier (HR) (kandidater for SCT; kvalifisert for NK-celleterapi)

Tilstedeværelse av en av følgende funksjoner:

• t(6;9), t(8;16), t(16;21), -7, -5 eller 5q-
• FAB M0 eller M6
• FAB M7 uten t(1;22)
• Behandlingsrelatert (sekundær) AML
• RAEB-2 eller AML som oppstår fra tidligere MDS
• FLT3-ITD og MRD ≥ 0,1 % på dag 22
• Alle andre pasienter med dårlig respons på behandlingen (må ha en av følgende funksjoner) MRD ≥ til 5 % på dag 22 MRD ≥ til 0,1 % etter induksjon II

Induksjonsterapi (2 kurs)

Alle pasienter vil motta to kurer med induksjonsterapi som vil inkludere en kur med enten høydose cytarabin, daunorubicin og etoposid (HD-ADE) eller en kur med clofarabin og cytarabin (Clo/AraC), etterfulgt av en kur med lav dose cytarabin , daunorubicin og etoposid (LD-ADE). Pasienter vil bli tilfeldig tildelt en av følgende induksjonsregimer.

Induksjon I: HD-ADE

Cytarabin: 3 g/m2 IV over 3 timer q12 timer x 6 doser (dag 1, 3, 5) Daunorubicin: 50 mg/m2 (1,67 mg/kg for pasienter under 10 kg) IV over 6 timer på dag 2, 4 , 6 (3 doser) Etoposid: 100 mg/m2 IV over 4 timer på dag 2-6 (5 doser)

Induksjon I: Clo/AraC

Klofarabin: 52 mg/m2 IV over 2 timer på dag 1-5 (5 doser) Cytarabin: 1 gram/m2 IV over 2 timer på dag 1-5 (5 doser; hver dose starter 4 timer etter oppstart av klofarabin)

Induksjon II: LD-ADE

Cytarabin: 100 mg/m2 IV over 30 minutter q12 timer på dag 1-8 (16 doser), Daunorubicin: 50 mg/m2 (1,67 mg/kg for pasienter under 10 kg) IV over 6 timer på dag 2, 4, 6 (3 doser) Etoposid: 100 mg/m2 IV over 4 timer på dag 1-5 (5 doser)

Induksjon II for pasienter med FLT3-ITD: LD-ADE + Sorafenib

Pasienter med FLT3-ITD vil ta Sorafenib, 400 mg/m2 per dag, oralt i to oppdelte doser (200 mg/m2/dose BID) som starter én dag etter fullført induksjon II og fortsetter i 21 dager. Pasienter med FLT3-ITD som ikke opplever toksisitet relatert til Sorafenib vil også motta en 21-dagers kur med Sorafenib etter påfølgende kurer med kjemoterapi.

Induksjon II for andre HR-pasienter: LD-ADE + vorinostat

[MERK: Samarbeidende institusjoner kan velge å velge bort behandling med vorinostat. Hvis et sted velger bort, vil alle aktuelle pasienter på det stedet motta standard induksjonsterapi med LD-ADE (uten vorinostat).]

Pasienter med M7 AML uten t(1;22) og andre HR-pasienter uten FLT3-ITD vil bli behandlet med en kombinasjon av vorinostat og LD-ADE. Vorinostat vil bli gitt oralt i 3 dager (dager -2, -1, 0) før oppstart av Induction II kjemoterapi.

Spesielle subgruppe HR-pasienter med MRD < 0,1 % kan gå direkte til SCT etter induksjon I dersom en passende donor er tilgjengelig og transplantasjonen kan utføres uten forsinkelse.

Konsolidering I:

Mitoksantron: 12 mg/m2 (0,4 mg/kg for pasienter under 10 kg) IV over 1 time på dag 3-5 (3 doser) Cytarabin: 1 g/m2 IV over 2 timer hver 12. time på dag 1-4 ( 8 doser)

Konsolidering II:

Cytarabin 3 g/m2 IV over 3 timer hver 12. time på dag 1, 2, 8, 9 (8 doser). Erwinia Asparaginase 25 000 enheter/m2 (833 enheter/kg for spedbarn < 1 måned gamle, eller for spedbarn < 3 måneder gamle som ble født signifikant for tidlig definert som < 36 uker svangerskap) IM eller IV over 1 time, 3 timer etter 4. og 8. dose cytarabin.

NK-cellebehandling Standard risikopasienter som har et KIR-mismatchende familiemedlem som er eldre enn 18 år, vil gjennomgå NK-celletransplantasjon. I tillegg vil HR-pasienter som ikke har en egnet stamcelledonor eller som takker nei til SCT være kvalifisert for NK-cellebehandling dersom de har et KIR-mismatchende familiemedlem.

Behandlingsskjema Dag -7: Cyklofosfamid 60 mg/kg IV over 1 time. Mesna 15 mg/kg/dose IV Dager -6 til og med -2: Fludarabin 25 mg/m2/dag IV over 30 minutter (5 doser) Dager -1, +1, +3, +5, +7, +9: IL -2 1 million enheter/m2 gitt subkutant Dag -1: Donorferese Dag 0: NK-celleinfusjon

Ingen steroider, inkludert bruk av hydrokortison som premedisinering, kan gis til pasienter i løpet av de 3 dagene før NK-celleinfusjonen eller i løpet av de første 7 dagene etter infusjonen.

CNS terapi

Trippel intratekal terapi med metotreksat, hydrokortison og cytarabin (MHA) vil bli brukt for all CNS-behandling i følgende doser:

< 1 år metotreksat 6 mg, hydrokortison 12 mg, cytarabin 18 mg, 1-2 år metotreksat 8 mg, hydrokortison 16 mg, cytarabin 24 mg, 2-3 år metotreksat 10 mg, hydrokortison 20 mg 3 år mg, > metotreksat 12 mg, hydrokortison 24 mg, cytarabin 36 mg

Leucovorin rescue (5 mg/m2 per dose; 5 mg maksimum per dose) vil bli gitt oralt eller intravenøst ​​24 og 30 timer etter hver IT MHA-behandling.

Pasienter uten tegn på CNS-sykdom \[(dvs. ingen leukemiske blastceller på cerebrospinalvæske (CSF) cytospin] vil motta 4 totale doser intratekal terapi, gitt med omtrent en måneds intervaller eller i begynnelsen av hver av de første 4 kurene av kjemoterapi.IT-behandling vil ikke bli gitt før NK-cellebehandling.

Pasienter med åpenbar CNS-leukemi (mindre enn eller lik 5 leukocytter per l CSF og tilstedeværelse av leukemiske blastceller på CSF-cytospin) vil motta ukentlig intratekal terapi inntil CSF er fri for blastceller (minimum antall doser, 4). Disse pasientene vil deretter få 4 ekstra doser intratekal terapi (minimum totalt antall doser, 8) med ca. 1 måneds intervaller (vanligvis gitt med hver påfølgende kur med kjemoterapi). IT-behandling vil ikke bli gitt før NK-cellebehandling.

Pasienter med < 5 leukocytter per mul CSF og tilstedeværelse av leukemiske blastceller på CSF cytospin (CNS2) vil motta ukentlig intratekal terapi inntil CSF er fri for blastceller. Disse pasientene vil deretter få 4 ekstra doser intratekal terapi med ca. 1 måneds intervaller (vanligvis gitt med hver påfølgende kur med kjemoterapi). IT-behandling vil ikke bli gitt før NK-celleterapi.

Pasienter som ikke er i stand til å gjennomgå lumbalpunksjon og får intratekal behandling før start av induksjon I, bør behandles som CNS2 med mindre de har åpenbar CNS-leukemi (CNS3).