急性骨髄性白血病におけるゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシンおよびシタラビンと組み合わせたボリノスタット

再発または難治性の急性骨髄性白血病 (AML) の高齢患者の予後は重大です。 実年齢および/または複数の併存疾患の存在により、高齢のAML患者の治療関連死亡率は非常に高くなりますが、疾患の化学療法抵抗性の特徴を克服するには、より集中的な治療が必須です。 ミトキサントロン/高用量シタラビンまたはアムサクリン/高用量シタラビンなどのいくつかのレジメンが、再発または難治性 AML の救援化学療法として評価されています。 これらのレジメンは、一部の患者で完全寛解 (CR) を達成できましたが、治療関連死亡率 (TRM) が高くなりました。 したがって、再発または難治性のAMLの高齢患者には、それほど集中的ではないサルベージレジメンが必要です。

AML に対するヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害剤、ボリノスタットまたはスベロイルアニリド ヒドロキサム酸 (SAHA) の活性は、細胞株モデル、動物モデル、および第 1 相試験で示唆されています。 第 1 相試験では、経口ボリノスタットの MTD を 1 日 2 回 200mg または 1 日 3 回 250mg と決定しました。 さらに、第 1 相試験では、ボリノスタットの抗腫瘍活性が、進行性白血病または骨髄異形成症候群 (MDS) の患者において 17% の奏効率で示されました。 したがって、AMLにおけるボリノスタットの臨床活性を実証するために、さらなる研究が推奨されます。

ボリノスタットとの併用薬に関しては、アントラサイクリンが最良の候補の 1 つです。 インビトロ研究では、アントラサイクリン（特に. イダルビシン）と HDAC 阻害剤は、白血病に対して有意な臨床活性を示します。 別の候補は、AML 芽球上の CD33 抗原に対するカリケアマイシン結合抗体である Gemtuzumab ozogamicin です。 米国 FDA は、再発した AML に対する GO の単剤療法としての使用も承認しました。 ある研究では、55 歳以上の AML 患者の治療関連死亡率を増加させることなく、減量した用量の標準的な導入化学療法と GO の併用療法が首尾よく CR を誘導できることも示されました。 in vitro 研究では、HDAC 阻害剤であるバルプロ酸が、CD33+ AML 細胞に対する GO の臨床活性を増強することが報告されました。 この研究は、GO と一緒に HDAC 阻害剤を使用する戦略が、毒性を増加させることなく、AML 芽球に対する相乗的なアポトーシス促進活性を潜在的に誘発できることを示しました。 私たちのセンターでは、これまでのところ、GO（3mg / m2 /日x1日）と弱毒化イダルビシン/シタラビン（2日間のイダルビシン12mg / m2 /日および中間用量のシタラビン）を含むサルベージレジメンを使用して、再発または難治性のAML患者を治療しました。 これまでのところ、このレジメンによる CR 率は約 50% であり、TRM は増加しません。 したがって、再発または難治性AMLの50歳以上の患者におけるGO + IA化学療法に基づいて、ボリノスタットを組み込んだサルベージレジメンの有効性と毒性を決定します。