Klofarabin plus cytarabin versus konvenční indukční terapie a studie transplantace NK buněk u nově diagnostikované akutní myeloidní leukémie

Celkovým cílem tohoto protokolu je zlepšit rychlost vyléčení akutní myeloidní leukémie (AML).

Porovnáme míru imunologické kompletní odpovědi po jednom cyklu terapie u pacientů užívajících cytarabin + daunorubicin + etoposid (ADE) s mírou imunologické kompletní odpovědi u pacientů užívajících klofarabin + cytarabin (Clo/AraC).

Mezi sekundární cíle patří

• Odhadnout přežití bez události (EFS) pacientů se standardním rizikem (SR), kteří dostávají samotnou chemoterapii, a EFS pacientů se SR, kteří dostávají chemoterapii následovanou transplantací buněk přirozených zabíječů (NK).

Průzkumné cíle:

• Genotypovat receptory přirozených zabíječů (NK) a měřit jejich expresi při diagnóze a po indukční terapii a prozkoumat souvislosti těchto vlastností s výsledky léčby
• Zhodnotit prognostickou hodnotu hladin minimální reziduální nemoci v periferní krvi v den 8 indukce I
• Ověřit nové markery a metody pro detekci minimální reziduální choroby (MRD).
• Identifikovat nové prognostické faktory aplikací nových technologií ke studiu materiálu pacientů
• Identifikovat farmakogenetické, farmakokinetické a farmakodynamické prediktory pro výsledky související s léčbou v kontextu systémové terapie použité v protokolu
• Popsat vliv antibiotické a antimykotické profylaxe na invazivní bakteriální a mykotické infekce, febrilní neutropenii, hospitalizaci a rezistenci na antibiotika.
• Stanovit výkonnostní charakteristiky širokospektrálních molekulárních diagnostických metod pro detekci bakteriálních, plísňových a virových agens ve srovnání s metodami, které jsou v současnosti běžně klinicky používány.

Léčba bude založena na cytogenetických a molekulárních charakteristikách, morfologii a odpovědi na terapii, jak bylo hodnoceno průtokovou cytometrií. Rizikové skupiny jsou definovány níže. Obecný léčebný plán se bude skládat z chemoterapie pro LR pacienty, chemoterapie ± NK buněčná terapie pro SR pacienty a chemoterapie + transplantace kmenových buněk (SCT) pro HR pacienty. Pacienti s HR, kteří nemají vhodného dárce kmenových buněk nebo kteří odmítají SCT, budou způsobilí pro terapii NK buňkami.

Kritéria nízkého rizika (LR) (nevhodné pro SCT nebo NK buněčnou terapii)

• Core binding factor (CBF) leukémie [t(8;21)/AML1-ETO nebo inv(16)/t(16;16)/CBF-MYH11,] a MRD < 0,1 % v den 22, bez ohledu na jiné genetické znaky .
• Pacienti s CBF leukémií, kteří mají MRD ≥ až 0,1 % v den 22 nebo kteří mají rostoucí hladiny fúzního transkriptu, budou považováni za SR, a tedy způsobilí pro terapii NK buňkami.

Kritéria standardního rizika (SR) (vhodné pro NK buněčnou terapii)

• Absence nízkorizikových nebo vysoce rizikových funkcí.
• CBF leukémie s MRD ≥ 0,1 % v den 22 nebo zvyšující se hladiny fúzního transkriptu
• FLT3-ITD a MRD < 0,1 % v den 22

Kritéria vysokého rizika (HR) (kandidáti na SCT; způsobilí pro terapii NK buňkami)

Přítomnost jedné z následujících funkcí:

• t(6;9), t(8;16), t(16;21), -7, -5 nebo 5q-
• FAB M0 nebo M6
• FAB M7 bez t(1;22)
• S léčbou související (sekundární) AML
• RAEB-2 nebo AML vyplývající z předchozího MDS
• FLT3-ITD a MRD ≥ 0,1 % v den 22
• Všichni ostatní pacienti se špatnou odpovědí na terapii (musí mít jeden z následujících znaků) MRD ≥ až 5 % v den 22 MRD ≥ až 0,1 % po indukci II

Indukční terapie (2 kurzy)

Všichni pacienti dostanou dva cykly indukční terapie, která bude zahrnovat jeden cyklus buď vysokou dávkou cytarabinu, daunorubicinu a etoposidu (HD-ADE) nebo jeden cyklus klofarabinu a cytarabinu (Clo/AraC), po kterém bude následovat jeden cyklus nízké dávky cytarabinu daunorubicin a etoposid (LD-ADE). Pacienti budou náhodně rozděleni do jednoho z následujících indukčních režimů.

Indukce I: HD-ADE

Cytarabin: 3 g/m2 IV po dobu 3 hodin q12 hodin x 6 dávek (dny 1, 3, 5) Daunorubicin: 50 mg/m2 (1,67 mg/kg pro pacienty s hmotností nižší než 10 kg) IV po dobu 6 hodin ve dnech 2, 4 , 6 (3 dávky) Etoposid: 100 mg/m2 IV během 4 hodin ve dnech 2-6 (5 dávek)

Indukce I: Clo/AraC

Klofarabin: 52 mg/m2 IV po dobu 2 hodin ve dnech 1-5 (5 dávek) Cytarabin: 1 gram/m2 IV po dobu 2 hodin ve dnech 1-5 (5 dávek; každá dávka začne 4 hodiny po zahájení podávání klofarabinu)

Indukce II: LD-ADE

Cytarabin: 100 mg/m2 IV po dobu 30 minut každých 12 hodin ve dnech 1-8 (16 dávek), Daunorubicin: 50 mg/m2 (1,67 mg/kg pro pacienty s hmotností nižší než 10 kg) IV po dobu 6 hodin ve dnech 2, 4, 6 (3 dávky) Etoposid: 100 mg/m2 IV po dobu 4 hodin ve dnech 1-5 (5 dávek)

Indukce II pro pacienty s FLT3-ITD: LD-ADE + Sorafenib

Pacienti s FLT3-ITD budou užívat Sorafenib, 400 mg/m2 denně, perorálně ve dvou rozdělených dávkách (200 mg/m2/dávka BID), počínaje jeden den po dokončení Indukce II a pokračovat po dobu 21 dnů Pacienti s FLT3-ITD, kteří nezaznamenávají toxicitu související se sorafenibem, také dostanou 21denní léčbu sorafenibem po následných cyklech chemoterapie.

Indukce II pro ostatní pacienty s HR: LD-ADE + vorinostat

[POZNÁMKA: Spolupracující instituce se mohou rozhodnout odhlásit se z léčby vorinostatem. Pokud se místo odhlásí, pak všichni příslušní pacienti na tomto místě dostanou standardní indukční léčbu LD-ADE (bez vorinostatu).]

Pacienti s M7 AML bez t(1;22) a ostatní pacienti s HR bez FLT3-ITD budou léčeni kombinací vorinostatu a LD-ADE. Vorinostat bude podáván perorálně po dobu 3 dnů (dny -2, -1, 0) před zahájením chemoterapie Induction II.

Speciální podskupina pacientů s HR s MRD < 0,1 % může po indukci I přistoupit přímo k SCT, pokud je k dispozici vhodný dárce a transplantace může být provedena bez prodlení.

Konsolidace I:

Mitoxantron: 12 mg/m2 (0,4 mg/kg pro pacienty s hmotností nižší než 10 kg) IV po dobu 1 hodiny ve dnech 3-5 (3 dávky) Cytarabin: 1 g/m2 IV po dobu 2 hodin každých 12 hodin ve dnech 1-4 ( 8 dávek)

Konsolidace II:

Cytarabin 3 g/m2 IV po dobu 3 hodin každých 12 hodin ve dnech 1, 2, 8, 9 (8 dávek). Erwinia asparagináza 25 000 jednotek/m2 (833 jednotek/kg pro kojence ve věku < 1 měsíc nebo pro děti ve věku < 3 měsíce, které se narodily významně předčasně definované jako < 36. gestační týden) IM nebo IV během 1 hodiny, 3 hodiny po 4. a 8. dávka cytarabinu.

Léčba NK buňkami Pacienti se standardním rizikem, kteří mají člena rodiny s neshodným KIR, který je starší 18 let, podstoupí transplantaci NK buněk. Kromě toho pacienti s HR, kteří nemají vhodného dárce kmenových buněk nebo kteří odmítají SCT, budou způsobilí pro terapii NK buňkami, pokud mají člena rodiny, který se neshoduje s KIR.

Léčebné schéma Den -7: Cyklofosfamid 60 mg/kg IV během 1 hodiny. Mesna 15 mg/kg/dávka IV Dny -6 až -2: Fludarabin 25 mg/m2/den IV po dobu 30 minut (5 dávek) Dny -1, +1, +3, +5, +7, +9: IL -2 1 milion jednotek/m2 podáno subkutánně Den -1: Darcovská feréza Den 0: Infuze NK buněk

Během 3 dnů před infuzí NK buněk nebo během prvních 7 dnů po infuzi nesmějí být pacientům podávány žádné steroidy, včetně použití hydrokortizonu jako premedikace.

CNS terapie

Pro veškerou terapii CNS bude použita trojitá intratekální terapie methotrexátem, hydrokortisonem a cytarabinem (MHA) v dávkách:

< 1 rok methotrexát 6 mg, hydrokortison 12 mg, cytarabin 18 mg, 1-2 roky methotrexát 8 mg, hydrokortison 16 mg, cytarabin 24 mg, 2-3 roky methotrexát 10 mg, hydrokortison 20 mg, cytarabin 30 mg let, > 30 mg let methotrexát 12 mg, hydrokortison 24 mg, cytarabin 36 mg

Záchranný leukovorin (5 mg/m2 na dávku; 5 mg maximálně na dávku) bude podáván perorálně nebo intravenózně 24 a 30 hodin po každé léčbě IT MHA.

Pacienti bez známek onemocnění CNS \[(tj. bez leukemických blastů na cytospinu mozkomíšního moku (CSF)] dostanou celkem 4 dávky intratekální terapie, podané v přibližně měsíčních intervalech nebo na začátku každého z prvních 4 cyklů chemoterapie. IT terapie nebude podávána před terapií NK buňkami.

Pacienti se zjevnou leukémií CNS (méně nebo rovných 5 leukocytům na l CSF a přítomnost leukemických blastů na cytospinu CSF) budou dostávat týdenní intratekální terapii, dokud nebude CSF bez blastů (minimální počet dávek, 4). Tito pacienti pak dostanou 4 další dávky intratekální terapie (minimální celkový počet dávek, 8) v přibližně 1měsíčních intervalech (obecně se podávají s každým dalším průběhem chemoterapie). IT terapie nebude podávána před terapií NK buňkami.

Pacienti s < 5 leukocyty na ul CSF a přítomností leukemických blastů na cytospinu CSF (CNS2) budou dostávat týdenní intratekální terapii, dokud nebude CSF bez blastů. Tito pacienti pak dostanou 4 další dávky intratekální terapie v přibližně 1měsíčních intervalech (obecně se podávají s každým dalším průběhem chemoterapie). IT terapie nebude podávána před terapií NK buňkami.

Pacienti, kteří nemohou podstoupit lumbální punkci a dostávají intratekální terapii před zahájením indukce I, by měli být léčeni jako CNS2, pokud nemají zjevnou leukémii CNS (CNS3).