初期の脊髄損傷における膀胱機能を改善するボトックス A 注射 (#H-20344)

毎年約 10,000 件の脊髄損傷 (SCI) が発生しており、そのほとんどが男性 (80%) に発生しています。 これらの患者の多くは、排尿筋過活動 (DO) または排尿筋反射亢進 (DH) と呼ばれる排尿筋の過活動を特徴とする神経因性膀胱機能障害 (NGB) を発症します。 また、排尿筋外括約筋協調不全（DESD）、膀胱収縮に対する括約筋の異常/協調不全反応を発症することもあります。 これらの要因が組み合わさると、最大 50% の患者で長期的な合併症を引き起こす可能性があります。 これらの合併症には、水腎症、自律神経反射異常、膀胱尿管逆流、腎結石症、敗血症、腎機能不全または腎不全、さらには死が含まれます。 NGB の生理学に関する基本的な理解と、数十年前の清潔な間欠的カテーテル法 (CIC) の概念の導入により、SCI 患者の腎合併症による死亡率が大幅に低下しました。 それにもかかわらず、DESD の理解が不十分なために、これらの患者が経験するかなりの量の罹患率とリスクが引き続き存在します。その発生とその後の膀胱機能への影響の両方。 排尿筋過収縮を引き起こす主な原因は、外尿道括約筋 (EUS) 内の緊張の増加によって生じる閉塞であると仮定します。 さらに、DESD 患者が示す高圧閉塞性排尿パターンは、膀胱壁平滑筋肥大および線維症の発症、膀胱コンプライアンスの喪失、および上記の合併症の発症を促進すると仮定しています。

SCI患者集団における神経因性膀胱に対する当社の治療オプションのほとんどは、膀胱過活動を減らすことによって、膀胱充満圧と閉塞性排尿パターンを減らすことを目的としています。 抗ムスカリン剤）または膀胱出口抵抗の減少（すなわち.. 1 アドレナリン受容体拮抗薬、括約筋切開術、UroLume ステント留置、または外尿道括約筋のボツリヌス毒素注射など）。 しかし、通常、これらの反射排尿パターンがすでに発達するまで、治療は開始されません。 損傷の神経学的レベルまたは最終的な排尿パターンに関係なく、円錐上病変を有するほとんどすべての患者は、SCI後の急性期および亜急性期にアレフレックス膀胱を示します。 この期間は 1 か月から 1 年 (通常は 6 週間から 8 週間) 続き、その後脊髄反射排尿が発生します。 協調不全排尿パターンは、頸部および胸部（円錐上）の病変で最も一般的ですが、屈曲性排尿パターンは、腰椎および仙骨の円錐および円錐下の損傷で優勢です。 ただし、特に不完全な病変では、この規則には多くの例外があり、そのため、すべての SCI 患者の評価において尿流動態検査が重要な要素となっています。

神経成長因子 (NGF): 閉塞性尿路疾患における役割: 神経経路の再編成と、過活動および協調不全の排尿の出現につながるプロセスは、完全には理解されていません。 SCI 後の神経可塑性の根底にある可能性のあるメカニズムには、膀胱内の神経栄養因子のレベルの変化が含まれる可能性があります。 神経成長因子 (NGF) は、神経因性および非神経因性の膀胱出口閉塞および慢性膀胱炎症 (すなわち、 間質性膀胱炎）。 免疫によりNGFの作用を阻害することにより、膀胱過活動および排尿筋括約筋協調不全の増強がSCIラットで防止されることが研究によりわかっています。 最後に、SCI ヒト患者を対象とした研究では、膀胱機能亢進と膀胱 NGF 組織レベルが、膀胱 BTX-A 治療によって大幅に減少することがわかりました。

BOTOX® (ボツリヌス毒素 A 型) 精製神経毒複合体は、カゼイン加水分解物、グルコース、酵母エキスを含む培地で増殖させたホール菌株ボツリヌス菌 A 型の発酵から生成された、無菌の真空乾燥精製ボツリヌス毒素 A 型です。 これは、透析および一連の酸沈殿によって培養液から精製され、神経毒といくつかの付属タンパク質からなる複合体になります。 複合体は、アルブミンヒトを含む滅菌塩化ナトリウム溶液に溶解し、充填および真空乾燥の前に滅菌濾過（0.2ミクロン）されます。

BOTOX の 1 単位は、計算されたマウスの腹腔内致死量 (LD50) の中央値に相当します。 アッセイの実施に利用される方法は、アラガン社の製品である BOTOX® に特有のものです。 さまざまなマウス LD50 アッセイの媒体、希釈スキーム、ラボ プロトコルなど、このアッセイの特定の詳細により、BOTOX の生物学的活性の単位を他のボツリヌス毒素または他のボツリヌス毒素の単位と比較したり変換したりすることはできません。特定のアッセイ方法。 したがって、異なるボツリヌス神経毒血清型に対する種の感受性の違いにより、BOTOX は約 20 単位/ナノグラムの神経毒タンパク質複合体を排除します。

BOTOX の各バイアルには、100 単位 (U) のボツリヌス菌 A 型神経毒複合体、0.5 ミリグラムのヒト アルブミン、0.9 ミリグラムの塩化ナトリウムが、防腐剤を含まない無菌の真空乾燥形態で含まれています。

DESD を治療するためのボツリヌス毒素 (BTX-A): ボツリヌス毒素は、1897 年に van Ermengem によって最初に分離された、人類に知られている最も強力な生物学的毒素です。 基礎研究と臨床研究を通じて、臨床医はこの致命的な毒素を健康上の利点に変えることができました. BTX-A は、DESD の治療における実行可能なオプションです。 注射されると、毒素は外括約筋の神経筋接合部に作用して、アセチルコリンの小胞輸送を遮断します。本質的に、化学的除神経を生み出します。 臨床効果は 2 ～ 3 日以内に始まり、終末神経の発芽が 3 ～ 6 か月以内に起こるため、可逆的です。

DESD に関する研究の大半は、BTX-A 注射後のいくつかのアウトカム指標を調べています。または自律神経反射異常（AD）の重症度、および症状の変化または患者への手順の満足度。 ここでも、BTX-A 治療を受けた患者は、以前の研究と同様に PVR と UPP の改善を示しました。

しかし、DESD に対する BTX-A のほとんどの研究では、PVR と同様に排尿筋圧と尿道圧の大幅な低下が記録されていますが、以前の研究では、排尿筋漏出点圧 (DLPP) が神経因性膀胱患者の上部尿道損傷の最良の予後指標であることが示されています。 . この基本的な概念は、40 cm H2O 未満の DLPP を達成できないと上部路の悪化の頻度が増加することを実証する外部括約筋切開術の研究によって裏付けられました。 この調査結果は、DESD に対する BTX 治療の有効性を調べる今後の研究で、DLPP を手術の成功の客観的な尺度として利用することの重要性を強調しています。

予備データ: 漏れ点圧力の変化を測定することによる尿道出口抵抗に対する BTX-A の効果。 これらの調査の目的は、垂直傾斜テーブルと膀胱内圧力クランプを使用して漏れ点圧力 (LPP) を測定することにより、in vivo 尿道抵抗に対する BTX-A の効果を評価することでした。

メスの SD ラット (n=8; 220-250g) をウレタン (1.2 g/kg) で麻酔し、実験の 18 時間前に BTX-A (100u) または生理食塩水のいずれかを腹腔内注射しました。 LPP は、ニコチン受容体アンタゴニスト - ブンガロトキシン (BGT)、および神経節ブロッカー ヘキサメトニウム (HEX) の投与の前後に記録されました。

BGT は、対照動物の LPP を 46% 大幅に減少させましたが、BTX-A で処理した動物には、目に見える影響はありませんでした。 対照的に、BTX-A 処理は、対照動物のベースライン値と比較して、LPP を 47% 減少させました。 神経節ブロッカーである HEX は、コントロールまたは BTX-A 処置動物のいずれに対しても、目に見える影響を与えませんでした。

BTX-A は基底 LPP を BGT と同程度まで大幅に減少させ、横紋筋神経筋接合部での in vivo 効力を確認しました。 しかし、HEX がどちらのグループにも顕著な影響を及ぼさなかったという事実は、交感神経緊張が雌ラットの出口抵抗の顕著な構成要素ではないことを示唆しており、尿道アドレナリン経路に対する BTX-A の影響を説明するための適切な in vivo モデルではない可能性があります。 . もともとげっ歯類の腹圧性尿失禁を評価する方法として設計されましたが、この方法は実際には尿漏れが発生する膀胱充填時の膀胱内圧、つまり排尿筋漏出点圧 (DLPP) を測定します。 この動物モデルで BTX-A によって誘発された DLPP の顕著な減少は、DESD を持つヒトの DLPP に対する BTX-A の潜在的な影響を検証します。

ヒトにおけるＢＴＸ－Ａ尿道括約筋注射：６８人の患者が、ＤＥＳＤまたは骨盤底痙性に起因する膀胱出口閉塞のために尿道括約筋注射を受けた。 患者の平均年齢は 53 歳 (範囲は 21 ～ 71 歳) であり、出口閉塞の根底にある病態生理学には、脊髄損傷 (n=9)、多発性硬化症 (n=32)、脳卒中 (n=4)、その他 (n=8) が含まれていました。 )、特発性停滞/骨盤底痙性 (n=15)。 患者は、局所または全身麻酔下で 100 単位の BTX-A を外尿道括約筋に注射されました。 術後、最大排尿筋圧の有意な低下 (81cm から 52cm H2O、p

重要性: これらの実験の重要性は、私たちが提案した介入が初期の脊髄損傷 (すなわち、 8 週間以内) 病理学的膀胱反射経路が出現する前。 さらに、提案されたプロジェクトは次のようになります。 1. 排尿筋外括約筋協調不全（DESD）に対するBTX-A尿道括約筋注射の効果を調べる最大の前向きランダム化試験であり、排尿筋漏出点圧（DLPP）に対するBTX-Aの効果を調べた最初の試験。 2. DESD による膀胱出口閉塞が、膀胱過活動の発症および膀胱機能不全に起因する合併症の発症に果たす役割を評価する最初の研究。 3. 初期の SCI 中のシグナル伝達タンパク質である神経成長因子 (NGF) の膀胱組織レベルをプロファイリングする最初の研究と、膀胱の反射亢進パターンが発生した場合の最初の研究。 4. 膀胱 NGF レベルに対する BTX-A による出口抵抗の減少の効果を評価する最初の研究。 私たちの仮説が正しいことが証明されれば、治療を受けた患者は失禁が​​少なくなり、必要な抗コリン薬の投与量が少なくなり、この提案で前述した DESD の合併症が回避されます。 書かれているこの研究は中程度の長さ（つまり、合計5年）ですが、重要な結果を見つけることで、追跡をより長い期間（つまり、 >10年）。 さらに、BTX-A 治療は、DESD (すなわち、 多発性硬化症）、および膀胱過活動が出口の閉塞によって引き起こされているように見える他の状態（つまり、 良性前立腺肥大症）。

仮説:

1. 外尿道括約筋への BTX-A 注射は、排尿筋漏出点圧 (DLPP) を大幅に低下させます。
2. 初期の SCI で DLPP が減少すると、膀胱組織の神経成長因子 (NGF) が著しく減少します。
3. 初期の SCI 中に DLPP と膀胱 NGF を減らすと、神経原性排尿筋過活動 (NDO) と出口閉塞に関連する合併症が減少します。