Inyección de Botox-A para mejorar la función de la vejiga en lesiones tempranas de la médula espinal (#H-20344)

Aproximadamente 10,000 lesiones de la médula espinal (LME) ocurren cada año, la mayoría de las cuales ocurren en hombres (80%). Muchos de estos pacientes desarrollan disfunción vesical neurogénica (NGB) caracterizada por hiperactividad del músculo detrusor, denominada hiperactividad del detrusor (DO) o hiperreflexia del detrusor (DH). También pueden desarrollar disinergia del esfínter externo del detrusor (DESD, por sus siglas en inglés), una respuesta anormal o descoordinada del esfínter a la contracción de la vejiga. Una combinación de estos factores puede provocar complicaciones a largo plazo en hasta el 50% de los pacientes. Estas complicaciones incluyen hidronefrosis, disreflexia autonómica, reflujo vesicoureteral, nefrolitiasis, sepsis, insuficiencia o fracaso renal e incluso la muerte. Nuestra comprensión básica de la fisiología de NGB, así como la introducción del concepto de cateterismo intermitente limpio (CIC) hace varias décadas, ha reducido significativamente la tasa de mortalidad debido a complicaciones renales en pacientes con SCI. Sin embargo, sigue habiendo una cantidad significativa de morbilidad y riesgo que experimentan estos pacientes debido a nuestra comprensión incompleta de DESD; tanto su desarrollo como su posterior impacto en la función de la vejiga. Postulamos que un impulso primario para producir hipercontractilidad del detrusor es la obstrucción creada por el aumento del tono dentro del esfínter uretral externo (EUS). Además, planteamos la hipótesis de que los patrones de micción obstructiva de alta presión que muestran los pacientes con DESD promueven el desarrollo de hipertrofia y fibrosis del músculo liso de la pared de la vejiga, la pérdida de la distensibilidad de la vejiga y el desarrollo de las complicaciones enumeradas anteriormente.

La mayoría de nuestras opciones de tratamiento para la vejiga neurogénica en la población de pacientes con SCI tienen como objetivo reducir las presiones de llenado de la vejiga y los patrones de micción obstructiva ya sea reduciendo la hiperactividad de la vejiga (es decir, agentes antimuscarínicos) o al disminuir la resistencia de salida de la vejiga (es decir, antagonistas de los receptores alfa 1-adrenérgicos, esfinterotomía, colocación de stent UroLume o inyección de toxina botulínica en el esfínter uretral externo). Sin embargo, normalmente los tratamientos no se inician hasta que estos patrones de vaciado reflejo ya se han desarrollado. Casi todos los pacientes con lesiones supraconales, independientemente del nivel neurológico de la lesión o de los patrones finales de micción, muestran vejigas arrefléxicas durante el período agudo y subagudo posterior a la SCI. Este período de tiempo puede durar entre 1 mes y 1 año (típicamente de 6 a 8 semanas), después de lo cual se desarrolla la micción por reflejo espinal. Los patrones de vaciado disinérgicos son más comunes en las lesiones cervicales y torácicas (supraconales), mientras que los patrones de vaciado flexibles predominan en las lesiones lumbares y sacras conales e infraconales. Sin embargo, hay muchas excepciones a esta regla, especialmente en lesiones incompletas, y es por eso que las pruebas urodinámicas son un componente importante en la evaluación de todos los pacientes con SCI.

Factor de crecimiento nervioso (NGF): papel en la uropatía obstructiva: los procesos que conducen a la reorganización de las vías neurales y la aparición de micción hiperactiva y disinérgica no se conocen por completo. Los posibles mecanismos que subyacen a la plasticidad neural después de la SCI podrían implicar alteraciones en los niveles de factores neurotróficos dentro de la vejiga. El factor de crecimiento nervioso (NGF, por sus siglas en inglés) es una proteína de señalización que se cree que desempeña un papel destacado en la mediación del desarrollo de los mecanismos de vaciado reflejo de la vejiga en varios trastornos de disfunción de la vejiga, incluida la obstrucción de la salida de la vejiga neurógena y no neurógena y la inflamación vesical crónica (es decir, cistitis intersticial). Los estudios han encontrado que al inhibir las acciones de NGF a través de la inmunización, se previno el aumento de la hiperactividad de la vejiga y la disinergia del detrusor-esfínter en ratas SCI. Finalmente, los estudios en pacientes humanos con SCI encontraron que la hiperactividad de la vejiga, así como los niveles de tejido de NGF en la vejiga, se redujeron significativamente con el tratamiento con BTX-A en la vejiga.

El complejo de neurotoxina purificada BOTOX® (toxina botulínica tipo A) es una toxina botulínica tipo A purificada, estéril y secada al vacío, producida a partir de la fermentación de Clostridium botulinum tipo A de la cepa Hall cultivada en un medio que contiene hidrolizado de caseína, glucosa y extracto de levadura. Se purifica de la solución de cultivo mediante diálisis y una serie de precipitaciones ácidas a un complejo que consiste en la neurotoxina y varias proteínas accesorias. El complejo se disuelve en una solución de cloruro de sodio estéril que contiene albúmina humana y se filtra de forma estéril (0,2 micrones) antes del llenado y secado al vacío.

Una unidad de BOTOX corresponde a la dosis letal intraperitoneal mediana calculada (LD50) en ratones. El método utilizado para realizar el ensayo es específico del producto de Allergan, BOTOX®. Debido a detalles específicos de este ensayo, como el vehículo, el esquema de dilución y los protocolos de laboratorio para los diversos ensayos de LD50 en ratones, las Unidades de actividad biológica de BOTOX no pueden compararse ni convertirse en Unidades de ninguna otra toxina botulínica o cualquier toxina evaluada con cualquier otro método de ensayo específico. Por lo tanto, las diferencias en las sensibilidades de las especies a los diferentes serotipos de neurotoxina botulínica impiden que BOTOX sea de aproximadamente 20 unidades/nanogramo de complejo de proteína de neurotoxina.

Cada vial de BOTOX contiene 100 unidades (U) del complejo de neurotoxina Clostridium botulinum tipo A, 0,5 miligramos de albúmina humana y 0,9 miligramos de cloruro de sodio en una forma estéril, secada al vacío y sin conservantes.

Toxina botulínica (BTX-A) para tratar DESD: La toxina botulínica, aislada por primera vez por van Ermengem en 1897, es la toxina biológica más potente conocida por el hombre. A través de la investigación básica y clínica, los médicos han podido transformar esta toxina letal en un beneficio para la salud. BTX-A representa una opción viable en el tratamiento de DESD. Cuando se inyecta, la toxina actúa en la unión neuromuscular del esfínter externo para bloquear el transporte vesicular de acetilcolina; en esencia, produciendo una denervación química. Los efectos clínicos comienzan a los 2 o 3 días y son reversibles, ya que el brote del nervio terminal ocurre a los 3 a 6 meses.

La mayoría de los estudios sobre DESD han examinado varias medidas de resultado después de la inyección de BTX-A: cambio en el residuo posmiccional (PVR), cambio en el perfil de presión uretral (UPP-estática o dinámica), cambio en las presiones de la vejiga durante la micción, cambio en la frecuencia o severidad de la disreflexia autonómica (AD), y cambio en los síntomas o satisfacción del procedimiento para el paciente. Una vez más, los pacientes tratados con BTX-A demostraron mejoras en PVR y UPP similares a su estudio anterior.

Sin embargo, mientras que la mayoría de los estudios de BTX-A para DESD han documentado reducciones significativas en las presiones del detrusor y la uretra, así como la PVR, investigaciones anteriores han demostrado que la presión del punto de fuga del detrusor (DLPP) es la mejor medida pronóstica para el daño del tracto superior en pacientes con vejiga neurogénica. . Este concepto fundamental fue corroborado por estudios de esfinterotomía externa que demostraron que el hecho de no lograr una DLPP por debajo de 40 cm H2O aumenta la frecuencia de deterioro del tracto superior. Este hallazgo subraya la importancia de que los estudios futuros que examinen la eficacia del tratamiento con BTX para DESD utilicen DLPP como una medida objetiva del éxito del procedimiento.

Datos preliminares: efecto de la BTX-A en la resistencia de salida de la uretra mediante la medición de cambios en la presión del punto de fuga. El propósito de estas investigaciones fue evaluar los efectos de la BTX-A sobre la resistencia uretral in vivo midiendo la presión del punto de fuga (LPP) con una mesa basculante vertical y una pinza de presión intravesical.

Se anestesiaron ratas hembra SD (n=8; 220-250 g) con uretano (1,2 g/kg) y se les inyectó por vía intraperitoneal BTX-A (100 u) o solución salina 18 horas antes de la experimentación. La LPP se registró antes y después de la administración del antagonista del receptor nicotínico -bungarotoxina (BGT) y el bloqueador ganglionar hexametonio (HEX).

BGT disminuyó significativamente la LPP en los animales de control en un 46 %, pero no tuvo un efecto apreciable en los animales tratados con BTX-A. En comparación, el tratamiento con BTX-A disminuyó la LPP en un 47 % en comparación con los valores iniciales en los animales de control. El bloqueador ganglionar, HEX, no tuvo un efecto apreciable en los animales de control ni en los tratados con BTX-A.

BTX-A disminuyó significativamente el LPP basal en la misma medida que BGT, lo que confirma su potencia in vivo en la unión neuromuscular estriada. Sin embargo, el hecho de que HEX no tuviera un efecto apreciable en ninguno de los grupos sugiere que el tono simpático no es un componente destacado de la resistencia de salida en ratas hembra y puede no ser un modelo in vivo adecuado para describir los efectos de BTX-A en las vías adrenérgicas uretrales. . Aunque originalmente se diseñó como un método para evaluar la incontinencia urinaria de esfuerzo en roedores, este método en realidad mide la presión intravesical durante el llenado de la vejiga en el que se produce la fuga urinaria, es decir, la presión del punto de fuga del detrusor (DLPP). La marcada disminución de DLPP inducida por BTX-A en este modelo animal valida los efectos potenciales de BTX-A sobre DLPP en humanos con DESD.

Inyecciones de BTX-A en el esfínter uretral en humanos: Sesenta y ocho pacientes recibieron inyecciones en el esfínter uretral por obstrucción de la salida de la vejiga como resultado de DESD o espasticidad del piso pélvico. La edad media de los pacientes era 53 (rango 21-71) y la fisiopatología subyacente de la obstrucción de la salida incluía: lesión de la médula espinal (n=9), esclerosis múltiple (n=32), accidente cerebrovascular (n=4), otros (n=8 ), retención idiopática/espasticidad del suelo pélvico (n=15). A los pacientes se les inyectaron 100 unidades de BTX-A en sus esfínteres uretrales externos bajo anestesia local o general. Después de la operación, disminuciones significativas en las presiones máximas del detrusor (81 cm a 52 cm H2O, p

Importancia: La importancia de estos experimentos comienza con el hecho de que nuestra intervención propuesta ocurre durante una lesión temprana de la médula espinal (es decir, dentro de las 8 semanas) antes de que surjan las vías reflejas vesicales patológicas. Además, nuestro proyecto propuesto sería: 1. El ensayo aleatorizado prospectivo más grande que examina los efectos de la inyección de BTX-A en el esfínter uretral para la disinergia del esfínter externo del detrusor (DESD) y el primero en observar el efecto de BTX-A en la presión del punto de fuga del detrusor (DLPP); 2. El primer estudio para evaluar el papel que juega la obstrucción de la salida de la vejiga por DESD en el desarrollo de hiperactividad de la vejiga y el desarrollo de complicaciones resultantes de la disfunción de la vejiga; 3. El primer estudio que perfila los niveles del tejido de la vejiga del factor de crecimiento nervioso (NGF) de la proteína de señalización durante la SCI temprana y luego nuevamente una vez que se desarrollan los patrones hiperreflexivos de la vejiga, y; 4. El primer estudio que evalúa el efecto de reducir la resistencia de salida con BTX-A en los niveles de NGF en la vejiga. Si nuestras hipótesis resultan correctas, los pacientes tratados presentarán menos incontinencia, requerirán dosis más bajas de medicación anticolinérgica y evitarán las complicaciones de DESD enumeradas anteriormente en esta propuesta. Aunque este estudio, tal como está escrito, tiene una duración moderada (es decir, un total de 5 años), esperamos que al encontrar resultados significativos podamos capturar una historia longitudinal de esta población extendiendo el seguimiento a una duración más larga (es decir, >10 años). Además, el tratamiento con BTX-A podría extenderse a otras poblaciones neurogénicas que padecen DESD (es decir, esclerosis múltiple), así como otras afecciones en las que la hiperactividad de la vejiga parece estar impulsada por la obstrucción de la salida (es decir, Hiperplasia prostática benigna).

Hipótesis:

1. La inyección de BTX-A en el esfínter uretral externo reduce significativamente la presión del punto de fuga del detrusor (DLPP).
2. La disminución de la DLPP durante la SCI temprana reducirá notablemente el factor de crecimiento nervioso (NGF) del tejido vesical.
3. Reducir la DLPP y el NGF vesical durante la SCI temprana disminuirá las complicaciones asociadas con la hiperactividad neurogénica del detrusor (NDO) y la obstrucción de la salida.