Iniezione di Botox-A per migliorare la funzione della vescica nelle lesioni precoci del midollo spinale (#H-20344)

Ogni anno si verificano circa 10.000 lesioni del midollo spinale (SCI), la maggior parte delle quali si verifica nei maschi (80%). Molti di questi pazienti sviluppano una disfunzione vescicale neurogena (NGB) caratterizzata da iperattività del muscolo detrusore, chiamata iperattività detrusoriale (DO) o iperreflessia detrusoriale (DH). Possono anche sviluppare dissinergia dello sfintere esterno del detrusore (DESD), una risposta anormale/non coordinata dello sfintere alla contrazione della vescica. Una combinazione di questi fattori può portare a complicanze a lungo termine fino al 50% dei pazienti. Queste complicanze includono idronefrosi, disreflessia autonomica, reflusso vescico-ureterale, nefrolitiasi, sepsi, insufficienza o insufficienza renale e persino la morte. La nostra comprensione di base della fisiologia dell'NGB e l'introduzione del concetto di cateterizzazione intermittente pulita (CIC) diversi decenni fa ha ridotto significativamente il tasso di mortalità dovuto a complicanze renali nei pazienti con LM. Tuttavia, continua a esserci una quantità significativa di morbilità e rischio che questi pazienti sperimentano a causa della nostra incompleta comprensione del DESD; sia il suo sviluppo che il successivo impatto sulla funzione della vescica. Postuliamo che una spinta primaria alla produzione di ipercontrattilità detrusoriale sia l'ostruzione creata dall'aumento del tono all'interno dello sfintere uretrale esterno (EUS). Inoltre, ipotizziamo che i modelli di svuotamento ostruttivo ad alta pressione mostrati dai pazienti con DESD promuovano lo sviluppo dell'ipertrofia e della fibrosi della muscolatura liscia della parete vescicale, la perdita di compliance vescicale e lo sviluppo delle complicanze sopra elencate.

La maggior parte delle nostre opzioni di trattamento per la vescica neurogena nella popolazione di pazienti con LM mira a ridurre le pressioni di riempimento della vescica e i modelli di svuotamento ostruttivo riducendo l'iperattività della vescica (ad es. agenti antimuscarinici) o diminuendo la resistenza allo sbocco vescicale (es. antagonisti del recettore alfa 1-adrenergico, sfinterotomia, posizionamento di stent UroLume o iniezione di tossina botulinica dello sfintere uretrale esterno). Tuttavia, in genere i trattamenti non vengono iniziati fino a quando questi modelli di svuotamento riflesso non si sono già sviluppati. Quasi tutti i pazienti con lesioni sopraconali, indipendentemente dal loro livello neurologico di lesione o dai modelli di svuotamento finale, mostrano vesciche flessive durante il periodo di tempo acuto e subacuto dopo la LM. Questo periodo di tempo può durare da 1 mese a 1 anno (tipicamente 6-8 settimane) dopo il quale si sviluppa lo svuotamento riflesso spinale. I modelli di svuotamento dissinergico sono più comuni nelle lesioni cervicali e toraciche (sopraconali), mentre i modelli di svuotamento flessibile predominano nelle lesioni coniche e infraconali lombari e sacrali. Tuttavia, ci sono molte eccezioni a questa regola, specialmente nelle lesioni incomplete, ed è per questo che i test urodinamici sono una componente importante nella valutazione di ogni paziente con LM.

Nerve Growth Factor (NGF): ruolo nell'uropatia ostruttiva: i processi che portano alla riorganizzazione dei percorsi neurali e all'insorgenza di svuotamento iperattivo e dissinergico non sono completamente compresi. Possibili meccanismi alla base della plasticità neurale dopo la SCI potrebbero comportare alterazioni nei livelli di fattori neurotrofici all'interno della vescica. Nerve Growth Factor (NGF) è una proteina di segnalazione che si ritiene svolga un ruolo di primo piano nel mediare lo sviluppo dei meccanismi di svuotamento riflesso della vescica in vari disturbi della disfunzione della vescica, tra cui l'ostruzione neurogena e non neurogena dello sbocco della vescica e l'infiammazione cronica della vescica (ad es. cistite interstiziale). Gli studi hanno scoperto che inibendo le azioni dell'NGF attraverso l'immunizzazione, il miglioramento dell'iperattività della vescica e la dissinergia dello sfintere detrusoriale sono stati prevenuti nei ratti SCI. Infine, studi su pazienti umani con LM hanno scoperto che l'iperattività della vescica così come i livelli di tessuto NGF della vescica erano significativamente ridotti dal trattamento con BTX-A della vescica.

BOTOX® (Botulinum Toxin Type A) Purified Neurotoxin Complex è una tossina botulinica purificata sterile, essiccata sotto vuoto, prodotta dalla fermentazione del ceppo Hall Clostridium botulinum tipo A coltivato in un terreno contenente caseina idrolizzata, glucosio ed estratto di lievito. Viene purificato dalla soluzione di coltura mediante dialisi e una serie di precipitazioni acide in un complesso costituito dalla neurotossina e da diverse proteine ​​accessorie. Il complesso viene sciolto in una soluzione sterile di cloruro di sodio contenente albumina umana e viene filtrato sterile (0,2 micron) prima del riempimento e dell'essiccamento sotto vuoto.

Una Unità di BOTOX corrisponde alla dose letale intraperitoneale mediana calcolata (DL50) nei topi. Il metodo utilizzato per eseguire il dosaggio è specifico per il prodotto Allergan, BOTOX®. A causa di dettagli specifici di questo test come il veicolo, lo schema di diluizione e i protocolli di laboratorio per i vari test DL50 sui topi, le unità di attività biologica di BOTOX non possono essere confrontate né convertite in unità di qualsiasi altra tossina botulinica o di qualsiasi tossina valutata con qualsiasi altro metodo di analisi specifico. Pertanto, le differenze nella sensibilità delle specie ai diversi sierotipi di neurotossina botulinica precludono che il BOTOX sia di circa 20 unità/nanogrammo di complesso proteico della neurotossina.

Ogni flaconcino di BOTOX contiene 100 Unità (U) di complesso di neurotossina di Clostridium botulinum tipo A, 0,5 milligrammi di albumina umana e 0,9 milligrammi di cloruro di sodio in una forma sterile, essiccata sotto vuoto senza conservanti.

Tossina botulinica (BTX-A) per trattare il DESD: la tossina botulinica, isolata per la prima volta da van Ermengem nel 1897, è la più potente tossina biologica conosciuta dall'uomo. Attraverso la ricerca di base e clinica, i medici sono stati in grado di trasformare questa tossina letale in un beneficio per la salute. BTX-A rappresenta una valida opzione nel trattamento del DESD. Quando iniettata, la tossina agisce alla giunzione neuromuscolare dello sfintere esterno per bloccare il trasporto vescicolare dell'acetilcolina; in sostanza, producendo una denervazione chimica. Gli effetti clinici iniziano entro 2-3 giorni e sono reversibili poiché la germinazione del nervo terminale avviene entro 3-6 mesi.

La maggior parte degli studi sul DESD ha esaminato diverse misure di esito dopo l'iniezione di BTX-A: variazione del residuo post-minzionale (PVR), variazione del profilo della pressione uretrale (UPP-statica o dinamica), variazione della pressione della vescica durante la minzione, variazione della frequenza o la gravità della disreflessia autonomica (AD) e il cambiamento dei sintomi o la soddisfazione della procedura per il paziente. Ancora una volta, i pazienti trattati con BTX-A hanno dimostrato miglioramenti in PVR e UPP simili al loro studio precedente.

Tuttavia, mentre la maggior parte degli studi sul BTX-A per il DESD ha documentato riduzioni significative della pressione detrusoriale e uretrale, nonché della PVR, ricerche precedenti hanno dimostrato che la pressione del punto di fuga del detrusore (DLPP) è la migliore misura prognostica per il danno del tratto superiore nei pazienti con vescica neurogena . Questo concetto fondamentale è stato corroborato da studi di sfinterotomia esterna che dimostrano che il mancato raggiungimento di un DLPP inferiore a 40 cm H2O aumenta la frequenza del deterioramento del tratto superiore. Questa scoperta sottolinea l'importanza che gli studi futuri che esamineranno l'efficacia del trattamento con BTX per il DESD utilizzeranno il DLPP come misura obiettiva del successo della procedura.

Dati preliminari: effetto di BTX-A sulla resistenza all'uscita uretrale misurando i cambiamenti nella pressione del punto di perdita. Lo scopo di queste indagini era valutare gli effetti del BTX-A sulla resistenza uretrale in vivo misurando la pressione del punto di perdita (LPP) con un tavolo inclinabile verticale e un morsetto di pressione intravescicale.

Ratti femmina SD (n=8; 220-250 g) sono stati anestetizzati con uretano (1,2 g/kg) e iniettati per via intraperitoneale con BTX-A (100u) o soluzione salina 18 ore prima della sperimentazione. LPP è stato registrato prima e dopo la somministrazione dell'antagonista del recettore nicotinico -bungarotossina (BGT) e del bloccante gangliare esametonio (HEX).

BGT ha ridotto significativamente l'LPP negli animali di controllo del 46%, ma non ha avuto effetti apprezzabili negli animali trattati con BTX-A. In confronto, il trattamento con BTX-A ha ridotto l'LPP del 47% rispetto ai valori basali negli animali di controllo. Il bloccante gangliare, HEX, non ha avuto effetti apprezzabili né sugli animali di controllo né su quelli trattati con BTX-A.

BTX-A ha ridotto significativamente l'LPP basale nella stessa misura del BGT, confermando la sua potenza in vivo alla giunzione neuromuscolare striata. Tuttavia, il fatto che HEX non abbia avuto effetti apprezzabili in nessuno dei due gruppi suggerisce che il tono simpatico non è una componente importante della resistenza all'uscita nei ratti femmina e potrebbe non essere un modello in vivo adatto per descrivere gli effetti del BTX-A sulle vie adrenergiche uretrali . Sebbene originariamente progettato come metodo per valutare l'incontinenza urinaria da stress nei roditori, questo metodo misura effettivamente la pressione intravescicale durante il riempimento della vescica in cui si verifica la perdita urinaria, cioè la pressione del punto di perdita del detrusore (DLPP). La marcata diminuzione di DLPP indotta da BTX-A in questo modello animale convalida i potenziali effetti di BTX-A su DLPP negli esseri umani con DESD.

Iniezioni di sfintere uretrale BTX-A negli esseri umani: sessantotto pazienti hanno ricevuto iniezioni di sfintere uretrale per ostruzione dello sbocco della vescica derivante da DESD o spasticità del pavimento pelvico. L'età media dei pazienti era di 53 anni (range 21-71) e la fisiopatologia sottostante per l'ostruzione allo sbocco comprendeva: lesione del midollo spinale (n=9), sclerosi multipla (n=32), ictus (n=4), altro (n=8 ), ritenzione idiopatica/spasticità del pavimento pelvico (n=15). Ai pazienti sono state iniettate 100 unità di BTX-A nei loro sfinteri uretrali esterni in anestesia locale o generale. Dopo l'intervento, diminuzioni significative delle pressioni detrusoriali massime (da 81 cm a 52 cm H2O, p

Significato: il significato di questi esperimenti inizia con il fatto che il nostro intervento proposto si verifica durante una lesione precoce del midollo spinale (ad es. entro 8 settimane) prima che siano emerse vie patologiche del riflesso vescicale. Inoltre, il nostro progetto proposto sarebbe: 1. Il più grande studio prospettico randomizzato che esamina gli effetti dell'iniezione di BTX-A nello sfintere uretrale per la dissinergia dello sfintere esterno del detrusore (DESD) e il primo a esaminare l'effetto del BTX-A sulla pressione del punto di perdita del detrusore (DLPP); 2. Il primo studio per valutare il ruolo che l'ostruzione del deflusso vescicale da DESD svolge nello sviluppo dell'iperattività della vescica e nello sviluppo delle complicanze derivanti dalla disfunzione della vescica; 3. Il primo studio che profila i livelli del tessuto vescicale del fattore di crescita nervosa della proteina di segnalazione (NGF) durante la LM precoce e poi di nuovo una volta che si sviluppano modelli iperriflessici della vescica, e; 4. Il primo studio che valuta l'effetto della riduzione della resistenza all'uscita con BTX-A sui livelli di NGF nella vescica. Se le nostre ipotesi si dimostrano corrette, i pazienti trattati mostreranno meno incontinenza, richiederanno dosi più basse di farmaci anticolinergici ed eviteranno le complicanze del DESD elencate in precedenza in questa proposta. Sebbene questo studio come scritto sia di lunghezza moderata (cioè 5 anni totali), speriamo che trovando risultati significativi saremo in grado di catturare una storia longitudinale di questa popolazione estendendo il follow-up a una durata più lunga (cioè >10 anni). Inoltre, il trattamento con BTX-A potrebbe essere esteso ad altre popolazioni neurogeniche affette da DESD (es. sclerosi multipla) così come altre condizioni in cui l'iperattività della vescica sembra essere guidata dall'ostruzione dello sbocco (ad es. Iperplasia prostatica benigna).

Ipotesi:

1. L'iniezione di BTX-A nello sfintere uretrale esterno riduce significativamente la pressione del punto di perdita del detrusore (DLPP).
2. La diminuzione del DLPP durante la SCI precoce ridurrà notevolmente il fattore di crescita del nervo del tessuto vescicale (NGF).
3. La riduzione del DLPP e dell'NGF della vescica durante la LM precoce diminuirà le complicanze associate all'iperattività detrusoriale neurogena (NDO) e all'ostruzione dello sbocco.