Injekce Botoxu-A pro zlepšení funkce močového měchýře při časném poranění míchy (#H-20344)

Každý rok dojde k přibližně 10 000 poranění míchy (SCI), z nichž většina se vyskytuje u mužů (80 %). U mnoha z těchto pacientů se rozvine neurogenní dysfunkce močového měchýře (NGB) charakterizovaná nadměrnou aktivitou detruzorového svalu, nazývanou hyperaktivita detruzoru (DO) nebo hyperreflexie detruzoru (DH). Může se u nich také vyvinout dyssynergie vnějšího svěrače detruzoru (DESD), abnormální/nekoordinovaná reakce svěrače na kontrakci močového měchýře. Kombinace těchto faktorů může vést k dlouhodobým komplikacím až u 50 % pacientů. Mezi tyto komplikace patří hydronefróza, autonomní dysreflexie, vezikoureterální reflux, nefrolitiáza, sepse, renální insuficience nebo selhání a dokonce smrt. Naše základní znalosti o fyziologii NGB a také zavedení konceptu čisté intermitentní katetrizace (CIC) před několika desetiletími významně snížily úmrtnost na renální komplikace u pacientů s SCI. Přesto stále existuje značné množství nemocnosti a rizika, které tito pacienti zažívají kvůli našemu neúplnému pochopení DESD; jak jeho vývoj, tak následný vliv na funkci močového měchýře. Domníváme se, že primárním hnacím motorem hyperkontraktility detruzoru je obstrukce vytvořená zvýšeným tonusem ve zevním svěrači močové trubice (EUS). Kromě toho předpokládáme, že vysokotlaké obstrukční mikce u pacientů s DESD podporují rozvoj hypertrofie a fibrózy hladkého svalstva stěny močového měchýře, ztrátu poddajnosti močového měchýře a rozvoj výše uvedených komplikací.

Většina našich možností léčby neurogenního močového měchýře u populace pacientů s SCI má za cíl snížit plnící tlak močového měchýře a obstrukční vzory vyprazdňování buď snížením nadměrné aktivity močového měchýře (tj. antimuskarinová činidla) nebo snížením rezistence výtoku močového měchýře (tj. antagonisté alfa 1-adrenergního receptoru, sfinkterotomie, umístění stentu UroLume nebo injekce botulotoxinu do vnějšího svěrače uretry). Obvykle se však léčba nezahájí, dokud se tyto reflexní vzory vyprazdňování již nevyvinou. Téměř všichni pacienti se suprakonálními lézemi, bez ohledu na jejich neurologickou úroveň poranění nebo konečné vzory vyprazdňování, vykazují v akutním a subakutním období po SCI flexibilní měchýře. Toto časové období může trvat od 1 měsíce do 1 roku (typicky 6-8 týdnů), po kterém se rozvine míšní reflexní vyprazdňování. Dyssynergické vzory vyprazdňování jsou nejčastější u cervikálních a hrudních (suprakonálních) lézí, zatímco vzory flexního vyprazdňování převládají u bederních a sakrálních kuželových a infrakonálních poranění. Z tohoto pravidla však existuje mnoho výjimek, zejména u nekompletních lézí, a proto je urodynamické vyšetření důležitou součástí hodnocení každého pacienta s SCI.

Nervový růstový faktor (NGF): Role v obstrukční uropatii: Procesy, které vedou k reorganizaci nervových drah a vzniku hyperaktivního a dyssynergického vyprazdňování, nejsou zcela pochopeny. Možné mechanismy, které jsou základem neurální plasticity po SCI, by mohly zahrnovat změny v hladinách neurotrofických faktorů v močovém měchýři. Nervový růstový faktor (NGF) je signální protein, o kterém se předpokládá, že hraje významnou roli ve zprostředkování vývoje mechanismů reflexního vyprazdňování močového měchýře u různých poruch dysfunkce močového měchýře včetně neurogenní a neneurogenní obstrukce vývodu močového měchýře a chronického zánětu močového měchýře (tj. intersticiální cystitida). Studie zjistily, že inhibicí působení NGF prostřednictvím imunizace bylo u SCI potkanů ​​zabráněno zvýšení hyperaktivity močového měchýře a dyssynergie detruzorového svěrače. Nakonec studie na lidských pacientech s SCI zjistily, že hyperaktivita močového měchýře stejně jako hladiny NGF tkáně močového měchýře byly významně sníženy léčbou BTX-A močového měchýře.

BOTOX® (botulotoxin typu A) Purified Neurotoxin Complex je sterilní, vakuově sušený purifikovaný botulotoxin typu A, vyrobený fermentací Hall kmene Clostridium botulinum typu A pěstovaného v médiu obsahujícím kaseinový hydrolyzát, glukózu a kvasinkový extrakt. Z kultivačního roztoku se čistí dialýzou a sérií kyselých precipitací na komplex sestávající z neurotoxinu a několika doplňkových proteinů. Komplex se rozpustí ve sterilním roztoku chloridu sodného obsahujícím lidský albumin a před plněním a vakuovým sušením se sterilně filtruje (0,2 mikronů).

Jedna jednotka přípravku BOTOX odpovídá vypočtené střední intraperitoneální letální dávce (LD50) u myší. Metoda použitá pro provedení testu je specifická pro produkt Allergan, BOTOX®. Kvůli specifickým detailům tohoto testu, jako je vehikulum, schéma ředění a laboratorní protokoly pro různé testy LD50 u myší, nelze jednotky biologické aktivity přípravku BOTOX srovnávat ani převádět na jednotky jakéhokoli jiného botulotoxinu nebo jakéhokoli toxinu hodnoceného s jakýmkoli jiným specifická testovací metoda. Rozdíly v citlivosti druhů na různé sérotypy botulinového neurotoxinu proto vylučují, že BOTOX je přibližně 20 jednotek/nanogram komplexu neurotoxinových proteinů.

Každá lahvička přípravku BOTOX obsahuje 100 jednotek (U) neurotoxinového komplexu Clostridium botulinum typu A, 0,5 miligramu albuminu Human a 0,9 miligramu chloridu sodného ve sterilní, vakuově sušené formě bez konzervačních látek.

Botulotoxin (BTX-A) k léčbě DESD: Botulotoxin, který poprvé izoloval van Ermengem v roce 1897, je nejúčinnějším biologickým toxinem známým člověku. Prostřednictvím základního a klinického výzkumu byli lékaři schopni přeměnit tento smrtící toxin na zdravotní přínos. BTX-A představuje životaschopnou možnost v léčbě DESD. Při injekčním podání působí toxin na nervosvalové spojení vnějšího svěrače, aby blokoval transport acetylcholinu vezikulami; v podstatě dochází k chemické denervaci. Klinické účinky nastupují během 2-3 dnů a jsou reverzibilní, protože během 3-6 měsíců dojde k pučení terminálního nervu.

Většina studií DESD zkoumala několik výsledných ukazatelů po injekci BTX-A: Změna postmikčního rezidua (PVR), změna profilu uretrálního tlaku (UPP-statický nebo dynamický), změna tlaku v močovém měchýři během močení, změna frekvence nebo závažnost autonomní dysreflexie (AD) a změna symptomů nebo spokojenost pacienta s postupem. U pacientů léčených BTX-A opět prokázali zlepšení v PVR a UPP podobná jejich předchozí studii.

Zatímco však většina studií BTX-A pro DESD dokumentovala významné snížení detruzorového a uretrálního tlaku, stejně jako PVR, předchozí výzkum ukázal, že tlak v detruzorovém úniku (DLPP) je nejlepším prognostickým měřítkem poškození horního traktu u pacientů s neurogenním měchýřem. . Tento základní koncept byl potvrzen externími sfinkterotomickými studiemi, které prokázaly, že nedosažení DLPP pod 40 cm H2O zvyšuje frekvenci zhoršování horního traktu. Toto zjištění podtrhuje důležitost toho, že budoucí studie zkoumající účinnost léčby BTX u DESD budou využívat DLPP jako objektivní měřítko úspěšnosti postupu.

Předběžná data: Vliv BTX-A na odpor výtoku z močové trubice měřením změn tlaku v místě úniku. Účelem těchto výzkumů bylo vyhodnotit účinky BTX-A na in vivo uretrální odpor měřením tlaku v bodě úniku (LPP) pomocí vertikálního naklápěcího stolu a intravezikální tlakové svorky.

Samice SD potkanů ​​(n=8; 220-250 g) byly anestetizovány uretanem (1,2 g/kg) a intraperitoneálně jim byl injikován buď BTX-A (100 u) nebo fyziologický roztok 18 hodin před experimentem. LPP byl zaznamenán před a po podání antagonisty nikotinového receptoru - bungarotoxinu (BGT) a gangliového blokátoru hexamethonia (HEX).

BGT významně snížila LPP u kontrolních zvířat o 46 %, ale neměla žádný znatelný účinek u zvířat léčených BTX-A. Pro srovnání, léčba BTX-A snížila LPP o 47 % ve srovnání s výchozími hodnotami u kontrolních zvířat. Gangliový blokátor, HEX, neměl žádný znatelný účinek ani na kontrolní zvířata, ani na zvířata léčená BTX-A.

BTX-A významně snížil bazální LPP ve stejném rozsahu jako BGT, což potvrzuje jeho in vivo účinnost na příčně pruhovaném neuromuskulárním spojení. Nicméně skutečnost, že HEX neměl žádný znatelný účinek v žádné skupině, naznačuje, že tonus sympatiku není prominentní složkou výstupní rezistence u samic potkanů ​​a nemusí být vhodným modelem in vivo k popisu účinků BTX-A na uretrální adrenergní dráhy. . Ačkoli byla původně navržena jako metoda pro hodnocení stresové inkontinence moči u hlodavců, tato metoda ve skutečnosti měří intravezikální tlak během plnění močového měchýře, při kterém dochází k úniku moči, tj. tlak v místě úniku detruzoru (DLPP). Výrazné snížení DLPP vyvolané BTX-A v tomto zvířecím modelu potvrzuje potenciální účinky BTX-A na DLPP u lidí s DESD.

Injekce BTX-A uretrálního svěrače u lidí: Šedesát osm pacientů dostalo injekce uretrálního svěrače pro obstrukci vývodu močového měchýře v důsledku DESD nebo spasticity pánevního dna. Průměrný věk pacientů byl 53 (rozmezí 21–71) a základní patofyziologie obstrukce vývodu zahrnovala: poranění míchy (n=9), roztroušenou sklerózu (n=32), cévní mozkovou příhodu (n=4), jiné (n=8 ), idiopatická retence/spasticita pánevního dna (n=15). Pacientům bylo injikováno 100 jednotek BTX-A do zevních uretrálních svěračů v lokální nebo celkové anestezii. Pooperačně výrazné poklesy maximálních detruzorových tlaků (81 cm až 52 cm H2O, p

Význam: Význam těchto experimentů začíná skutečností, že námi navrhovaná intervence nastává během časného poranění míchy (tj. do 8 týdnů), než se objeví patologické reflexní dráhy močového měchýře. Kromě toho by náš navrhovaný projekt byl: 1. Největší, prospektivní randomizovaná studie zkoumající účinky injekce BTX-A uretrálního svěrače na dyssynergii detruzoru externího sfinkteru (DESD) a první, která se zabývala vlivem BTX-A na tlak v místě úniku detruzoru (DLPP); 2. První studie hodnotící roli, kterou hraje obstrukce výstupu močového měchýře způsobená DESD ve vývoji hyperaktivity močového měchýře a rozvoji komplikací vyplývajících z dysfunkce močového měchýře; 3. První studie profilující hladiny signálního proteinového nervového růstového faktoru (NGF) v tkáni močového měchýře během časné SCI a poté znovu, jakmile se vyvinou hyperreflexní vzorce močového měchýře, a; 4. První studie hodnotící účinek snížení výstupní rezistence pomocí BTX-A na hladiny NGF v močovém měchýři. Pokud se naše hypotézy ukáží jako správné, budou léčeni pacienti vykazovat menší inkontinenci, budou vyžadovat nižší dávky anticholinergní medikace a vyhnou se komplikacím DESD uvedeným výše v tomto návrhu. Ačkoli tato studie tak, jak je napsána, je středně dlouhá (tj. celkem 5 let), doufáme, že nalezením významných výsledků budeme schopni zachytit longitudinální historii této populace prodloužením sledování na delší dobu (tj. > 10 let). Kromě toho by léčba BTX-A mohla být rozšířena na další neurogenní populace trpící DESD (tj. roztroušená skleróza), stejně jako další stavy, kdy se zdá, že nadměrná aktivita močového měchýře je způsobena obstrukcí vývodu (tj. Benigní hyperplazie prostaty).

hypotézy:

1. Injekce BTX-A do zevního uretrálního svěrače významně snižuje tlak v místě úniku detruzoru (DLPP).
2. Snížený DLPP během časné SCI výrazně sníží růstový faktor tkáně močového měchýře (NGF).
3. Snížení DLPP a NGF močového měchýře během časné SCI sníží komplikace spojené s neurogenní hyperaktivitou detruzoru (NDO) a obstrukcí vývodu.