Botox-A-injektion for at forbedre blærefunktionen ved tidlig rygmarvsskade (#H-20344)

Ca. 10.000 rygmarvsskader (SCI) forekommer hvert år, hvoraf de fleste forekommer hos mænd (80%). Mange af disse patienter udvikler neurogen blæredysfunktion (NGB) karakteriseret ved overaktivitet af detrusormusklen, kaldet detrusoroveraktivitet (DO) eller detrusorhyperrefleksi (DH). De kan også udvikle detrusor ekstern sphincter dyssynergi (DESD), en unormal/ukoordineret reaktion fra sphincteren på blærekontraktion. En kombination af disse faktorer kan føre til langsigtede komplikationer hos op til 50 % af patienterne. Disse komplikationer omfatter hydronefrose, autonom dysrefleksi, vesicoureteral refluks, nefrolithiasis, sepsis, nyreinsufficiens eller -svigt og endda død. Vores grundlæggende forståelse af NGB's fysiologi samt introduktionen af ​​begrebet ren intermitterende kateterisering (CIC) for flere årtier siden har signifikant reduceret dødsraten på grund af nyrekomplikationer hos SCI-patienter. Ikke desto mindre er der fortsat en betydelig mængde morbiditet og risiko, som disse patienter oplever på grund af vores ufuldstændige forståelse af DESD; både dets udvikling og efterfølgende indflydelse på blærefunktionen. Vi postulerer, at en primær drivkraft til at producere detrusor-hyperkontraktilitet er obstruktionen skabt af øget tonus i den eksterne urethrale sphincter (EUS). Derudover antager vi, at højtryksobstruktive tømningsmønstre, der vises af patienter med DESD, fremmer udviklingen af ​​blærevæggens glatte muskelhypertrofi og fibrose, tab af blære-compliance og udvikling af de komplikationer, der er anført ovenfor.

De fleste af vores behandlingsmuligheder for neurogen blære i SCI-patientpopulationen sigter mod at reducere blærefyldningstryk og obstruktive tømningsmønstre enten ved at reducere blæreoveraktivitet (dvs. antimuskarine midler) eller ved at reducere blæreudløbsmodstanden (dvs. alfa 1-adrenerge receptorantagonister, sphincterotomi, UroLume stentplacering eller botulinumtoksininjektion af ekstern urethral sphincter). Imidlertid påbegyndes behandlinger typisk ikke, før disse refleks-tømningsmønstre allerede er udviklet. Næsten alle patienter med suprakonale læsioner, uanset deres neurologiske niveau af skade eller endelige tømningsmønstre, viser arefleksiske blærer i den akutte og subakutte tidsperiode efter SCI. Denne tidsperiode kan vare alt fra 1 måned til 1 år (typisk 6-8 uger), hvorefter spinal refleks-tømning udvikler sig. Dyssynergiske tømningsmønstre er mest almindelige i cervikale og thorax (suprakonale) læsioner, mens fleksible tømningsmønstre dominerer i lumbale og sakrale konale og infrakonale skader. Der er dog mange undtagelser fra denne regel, især ved ufuldstændige læsioner, og derfor er urodynamisk testning en vigtig komponent i evalueringen af ​​enhver SCI-patient.

Nervevækstfaktor (NGF): Rolle i obstruktiv uropati: De processer, der fører til reorganisering af neurale baner og fremkomsten af ​​hyperaktiv og dyssynerg tømning, er ufuldstændigt forstået. Mulige mekanismer, der ligger til grund for den neurale plasticitet efter SCI, kan involvere ændringer i niveauer af neurotrofiske faktorer i blæren. Nervevækstfaktor (NGF) er et signalprotein, der menes at spille en fremtrædende rolle i at mediere udviklingen af ​​blærefleks-tømningsmekanismer ved forskellige forstyrrelser af blæredysfunktion, herunder neurogen og ikke-neurogen blæreudløbsobstruktion og kronisk blærebetændelse (dvs. interstitiel blærebetændelse). Undersøgelser har fundet, at ved at hæmme NGF's handlinger gennem immunisering, blev forøgelse af blærehyperaktivitet og detrusor sphincter dyssynergi forhindret hos SCI-rotter. Endelig fandt undersøgelser i SCI humane patienter, at blærehyperaktivitet såvel som blære-NGF-vævsniveauer blev signifikant reduceret ved blære BTX-A-behandling.

BOTOX® (Botulinum Toxin Type A) Purified Neurotoxin Complex er et sterilt, vakuumtørret oprenset botulinumtoksin type A, fremstillet ved fermentering af Hall-stammen Clostridium botulinum type A dyrket i et medium indeholdende caseinhydrolysat, glucose og gærekstrakt. Det renses fra kulturopløsningen ved dialyse og en række syrepræcipitationer til et kompleks bestående af neurotoksinet og adskillige hjælpeproteiner. Komplekset opløses i steril natriumchloridopløsning indeholdende Albumin Human og sterilfiltreres (0,2 mikron) før påfyldning og vakuumtørring.

En enhed BOTOX svarer til den beregnede median intraperitoneale letale dosis (LD50) hos mus. Metoden, der anvendes til at udføre analysen, er specifik for Allergans produkt, BOTOX®. På grund af specifikke detaljer i dette assay, såsom vehikel, fortyndingsskema og laboratorieprotokoller for de forskellige muse LD50-assays, kan enheder af biologisk aktivitet af BOTOX ikke sammenlignes med eller konverteres til enheder af noget andet botulinumtoksin eller noget toksin vurderet med nogen anden specifik analysemetode. Derfor udelukker forskelle i artsfølsomhed over for forskellige botulinum-neurotoksin-serotyper, at BOTOX er ca. 20 enheder/nanogram neurotoksinproteinkompleks.

Hvert hætteglas med BOTOX indeholder 100 enheder (U) Clostridium botulinum type A neurotoksinkompleks, 0,5 milligram Albumin Human og 0,9 milligram natriumchlorid i en steril, vakuumtørret form uden konserveringsmiddel.

Botulinumtoksin (BTX-A) til behandling af DESD: Botulinumtoksin, som først blev isoleret af van Ermengem i 1897, er det mest potente biologiske toksin, man kender til. Gennem grundlæggende og klinisk forskning har klinikere været i stand til at omdanne dette dødelige toksin til en sundhedsfordel. BTX-A repræsenterer en levedygtig mulighed i behandlingen af ​​DESD. Når det injiceres, virker toksinet ved den neuromuskulære forbindelse af den eksterne sphincter for at blokere vesikeltransport af acetylcholin; i det væsentlige producerer en kemisk denervering. De kliniske virkninger begynder inden for 2-3 dage og er reversible, da terminal nervespirer opstår inden for 3-6 måneder.

De fleste undersøgelser af DESD har undersøgt flere udfaldsmål efter BTX-A-injektion: Ændring i post-void residual (PVR), ændring i urethral trykprofil (UPP-statisk eller dynamisk), ændring i blæretryk under tømning, ændring i frekvens eller sværhedsgraden af ​​autonom dysrefleksi (AD) og ændring i symptomer eller tilfredsstillelse af proceduren for patienten. Endnu en gang viste BTX-A-behandlede patienters forbedringer i PVR og UPP svarende til deres tidligere undersøgelse.

Men mens de fleste undersøgelser af BTX-A for DESD har dokumenteret betydelige reduktioner i detrusor- og urethrale tryk samt PVR, har tidligere forskning vist, at detrusor lækpunktstryk (DLPP) er det bedste prognostiske mål for skader på øvre del af kanalen hos neurogene blærepatienter . Dette grundlæggende koncept blev bekræftet af eksterne sphincterotomi-undersøgelser, der viser, at manglende opnåelse af en DLPP under 40 cm H2O øger hyppigheden af ​​forringelse af øvre traktat. Dette fund understreger vigtigheden af, at fremtidige undersøgelser, der undersøger effektiviteten af ​​BTX-behandling for DESD, vil bruge DLPP som et objektivt mål for procedurens succes.

Foreløbige data: Effekt af BTX-A på urethral udløbsmodstand ved at måle ændringer i lækagepunktstryk. Formålet med disse undersøgelser var at evaluere virkningerne af BTX-A på in vivo urethral modstand ved at måle lækagepunktstryk (LPP) med et vertikalt vippebord og intravesikal trykklemme.

SD-hunrotter (n=8; 220-250 g) blev bedøvet med urethan (1,2 g/kg) og injiceret intraperitonealt med enten BTX-A (100u) eller saltvand 18 timer før forsøg. LPP blev registreret før og efter administration af nikotinreceptorantagonisten -bungarotoxin (BGT) og ganglionblokkeren hexamethonium (HEX).

BGT reducerede signifikant LPP i kontroldyr med 46 %, men havde ingen mærkbar effekt i BTX-A-behandlede dyr. Til sammenligning reducerede BTX-A-behandling LPP med 47 % sammenlignet med basislinjeværdier hos kontroldyr. Ganglionblokkeren, HEX, havde ingen mærkbar effekt på hverken kontrol- eller BTX-A-behandlede dyr.

BTX-A reducerede den basale LPP signifikant i samme grad som BGT, hvilket bekræfter dets in vivo-styrke ved den tværstribede neuromuskulære forbindelse. Det faktum, at HEX ikke havde nogen nævneværdig effekt i nogen af ​​grupperne, tyder imidlertid på, at sympatisk tonus ikke er en fremtrædende komponent i udløbsresistens hos hunrotter og muligvis ikke er en egnet in vivo model til at beskrive virkningerne af BTX-A på urethrale adrenerge veje . Selvom den oprindeligt er designet som en metode til at evaluere stressurininkontinens hos gnavere, måler denne metode faktisk det intravesikale tryk under blærefyldning, hvor urinlækage opstår, det vil sige detrusor lækpunktstryk (DLPP). Det markante fald i DLPP induceret af BTX-A i denne dyremodel validerer BTX-A's potentielle virkninger på DLPP hos mennesker med DESD.

BTX-A Urethral sphincter-injektioner hos mennesker: 68 patienter modtog urethrale sphincter-injektioner for blæreudløbsobstruktion som følge af DESD eller bækkenbundsspasticitet. Patienternes gennemsnitsalder var 53 (interval 21-71), og den underliggende patofysiologi for udløbsobstruktion inkluderede: rygmarvsskade (n=9), multipel sklerose (n=32), slagtilfælde (n=4), andet (n=8) ), idiopatisk retention/bækkenbundsspasticitet (n=15). Patienterne blev injiceret med 100 enheder BTX-A i deres eksterne urethrale sphincter under lokal eller generel anæstesi. Postoperativt, signifikante fald i maksimalt detrusortryk (81cm til 52cm H2O, p

Betydning: Betydningen af ​​disse eksperimenter begynder med det faktum, at vores foreslåede intervention sker under tidlig rygmarvsskade (dvs. inden for 8 uger), før patologiske blærefleksbaner er opstået. Derudover vil vores foreslåede projekt være: 1. Det største, prospektive randomiserede forsøg, der undersøger virkningerne af BTX-A urethral sphincter-injektion for detrusor ekstern sphincter dyssynergia (DESD) og det første til at se på effekten af ​​BTX-A på detrusor lækpunktstryk (DLPP); 2. Den første undersøgelse til at evaluere den rolle, som blæreudløbsobstruktion af DESD spiller i udviklingen af ​​blærehyperaktivitet og udviklingen af ​​komplikationer som følge af blæredysfunktion; 3. Den første undersøgelse, der profilerede blærevævsniveauer af signalproteinnervevækstfaktoren (NGF) under tidlig SCI og derefter igen, når blærehyperrefleksive mønstre udvikler sig, og; 4. Den første undersøgelse, der evaluerer effekten af ​​at reducere udløbsresistens med BTX-A på NGF-niveauer i blæren. Hvis vores hypoteser viser sig at være korrekte, vil behandlede patienter vise mindre inkontinens, kræve lavere doser af antikolinerg medicin og undgå de komplikationer af DESD, der er nævnt tidligere i dette forslag. Selvom denne undersøgelse som skrevet er af moderat længde (dvs. i alt 5 år), håber vi, at vi ved at finde signifikante resultater vil være i stand til at fange en longitudinel historie for denne population ved at udvide opfølgningen til en længere varighed (dvs. >10 år). Derudover kunne BTX-A-behandling udvides til andre neurogene populationer, der lider af DESD (dvs. multipel sklerose) såvel som andre tilstande, hvor blæreoveraktivitet ser ud til at være drevet af udløbsobstruktion (dvs. Benign prostatahyperplasi).

Hypoteser:

1. BTX-A-injektion af den eksterne urethrale sphincter reducerer detrusor-lækagepunktstrykket (DLPP) signifikant.
2. Nedsat DLPP under tidlig SCI vil markant reducere blærevævsnervevækstfaktor (NGF).
3. Reduktion af DLPP og blære NGF under tidlig SCI vil mindske komplikationer forbundet med neurogen detrusor overaktivitet (NDO) og udløbsobstruktion.