Botox-A-injektio virtsarakon toiminnan parantamiseksi varhaisessa selkäytimen vammassa (#H-20344)

Noin 10 000 selkäydinvammaa (SCI) tapahtuu vuosittain, joista suurin osa tapahtuu miehillä (80 %). Monille näistä potilaista kehittyy neurogeeninen virtsarakon toimintahäiriö (NGB), jolle on ominaista detrusorlihaksen yliaktiivisuus, jota kutsutaan detrusorin yliaktiivisuudeksi (DO) tai detrusorin hyperrefleksiksi (DH). Ne voivat myös kehittää detrusorin ulkoisen sulkijalihaksen dyssynergiaa (DESD), sulkijalihaksen epänormaalia/koordinoitumatonta vastetta virtsarakon supistukseen. Näiden tekijöiden yhdistelmä voi johtaa pitkäaikaisiin komplikaatioihin jopa 50 %:lla potilaista. Näitä komplikaatioita ovat hydronefroosi, autonominen dysrefleksia, vesikoureteraalinen refluksi, munuaiskivitauti, sepsis, munuaisten vajaatoiminta tai vajaatoiminta ja jopa kuolema. Perustietomme NGB:n fysiologiasta sekä puhtaan jaksottaisen katetroin (CIC) käsitteen käyttöönotto useita vuosikymmeniä sitten ovat vähentäneet merkittävästi munuaiskomplikaatioiden aiheuttamaa kuolleisuutta SCI-potilailla. Tästä huolimatta näillä potilailla on edelleen huomattava määrä sairastuvuutta ja riskejä, koska DESD:n ymmärtäminen ei ole täydellistä; sekä sen kehittymiseen että myöhempään vaikutukseen virtsarakon toimintaan. Oletamme, että pääasiallinen syy detrusorin hyperkontraktiteetin tuottamiseen on ulkoisen virtsaputken sulkijalihaksen (EUS) lisääntyneen sävyn aiheuttama tukos. Lisäksi oletamme, että DESD-potilailla esiintyvät korkeapaineiset obstruktiiviset tyhjennysmallit edistävät virtsarakon seinämän sileän lihaksen hypertrofian ja fibroosin kehittymistä, virtsarakon mukautumisen menetystä ja edellä lueteltujen komplikaatioiden kehittymistä.

Useimmat SCI-potilaiden neurogeenisen virtsarakon hoitovaihtoehdoistamme pyrkivät vähentämään virtsarakon täyttöpaineita ja ahtauttavia virtsaamiskuvioita joko vähentämällä virtsarakon yliaktiivisuutta (ts. antimuskariiniset aineet) tai vähentämällä virtsarakon ulostulovastusta (ts. alfa 1-adrenergisen reseptorin antagonistit, sulkijalihas, UroLume-stentin asennus tai botuliinitoksiinin injektio virtsaputken ulkoiseen sulkijalihakseen). Tyypillisesti hoitoja ei kuitenkaan aloiteta ennen kuin nämä refleksit ovat jo kehittyneet. Lähes kaikilla potilailla, joilla on suprakonaalisia vaurioita, riippumatta heidän neurologisesta vammansa tasosta tai lopullisista tyhjennyskuvioista, on fleksisiä rakkoja SCI:n jälkeisen akuutin ja subakuutin ajanjakson aikana. Tämä ajanjakso voi kestää yhdestä kuukaudesta 1 vuoteen (tyypillisesti 6-8 viikkoa), jonka jälkeen kehittyy selkäydinrefleksien tyhjennys. Dyssynergiset tyhjennyskuviot ovat yleisimpiä kohdunkaulan ja rintakehän (suprakonaalisissa) leesioissa, kun taas joustavat tyhjennyskuviot ovat vallitsevia lanne- ja ristiluun konaali- ja infrakonaalisissa vaurioissa. Tästä säännöstä on kuitenkin monia poikkeuksia, etenkin epätäydellisissä leesioissa, ja siksi urodynaaminen testaus on tärkeä osa jokaisen SCI-potilaan arvioinnissa.

Nerve Growth Factor (NGF): rooli obstruktiivisessa uropatiassa: Prosesseja, jotka johtavat hermopolkujen uudelleenorganisoitumiseen ja hyperaktiivisen ja dyssynergisen tyhjentymisen syntymiseen, ei ymmärretä täysin. SCI:n jälkeisen hermoston plastisuuden taustalla olevat mahdolliset mekanismit voivat sisältää muutoksia virtsarakon neurotrofisten tekijöiden tasoissa. Nerve Growth Factor (NGF) on signalointiproteiini, jolla uskotaan olevan merkittävä rooli virtsarakon refleksien tyhjennysmekanismien kehittymisen välittämisessä virtsarakon toimintahäiriöissä, mukaan lukien neurogeeninen ja ei-neurogeeninen virtsarakon ulostulotukos ja krooninen virtsarakon tulehdus (ts. interstitiaalinen kystiitti). Tutkimuksissa on havaittu, että inhiboimalla NGF:n toimintaa immunisoinnilla virtsarakon hyperaktiivisuuden ja detrusorin sulkijalihaksen dyssynergian lisääntyminen estettiin SCI-rotilla. Lopuksi SCI-ihmispotilailla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että virtsarakon yliaktiivisuus sekä virtsarakon NGF-kudostasot vähenivät merkittävästi virtsarakon BTX-A-käsittelyllä.

BOTOX® (Botulinum Toxin Type A) Purified Neurotoxin Complex on steriili, tyhjiökuivattu puhdistettu botuliinitoksiini tyyppi A, joka on valmistettu fermentoimalla Hall-kantaa Clostridium botulinum type A, joka on kasvatettu kaseiinihydrolysaattia, glukoosia ja hiivauutetta sisältävässä alustassa. Se puhdistetaan viljelyliuoksesta dialyysillä ja sarjalla happosaostuksia kompleksiksi, joka koostuu neurotoksiinista ja useista lisäproteiineista. Kompleksi liuotetaan steriiliin natriumkloridiliuokseen, joka sisältää Albumin Humania, ja steriilisuodatetaan (0,2 mikronia) ennen täyttöä ja tyhjökuivausta.

Yksi yksikkö BOTOXia vastaa laskettua keskimääräistä intraperitoneaalista tappavaa annosta (LD50) hiirillä. Määrityksen suorittamiseen käytetty menetelmä on spesifinen Allerganin tuotteelle BOTOX®. Tämän määrityksen erityisten yksityiskohtien, kuten vehikkelin, laimennuskaavion ja eri hiiren LD50-määritysten laboratorioprotokollien vuoksi, BOTOXin biologisen aktiivisuuden yksiköitä ei voida verrata eikä muuntaa yksiköiksi minkään muun botuliinitoksiinin tai minkään muun toksiinin kanssa arvioituihin toksiineihin. spesifinen määritysmenetelmä. Siksi erot lajien herkkyydessä eri botuliinineurotoksiinin serotyypeille estävät BOTOXin olevan noin 20 yksikköä/nanogrammi neurotoksiiniproteiinikompleksia.

Jokainen BOTOX-injektiopullo sisältää 100 yksikköä (U) Clostridium botulinum tyypin A neurotoksiinikompleksia, 0,5 milligrammaa ihmisen albumiinia ja 0,9 milligrammaa natriumkloridia steriilissä, tyhjökuivatussa muodossa ilman säilöntäainetta.

Botuliinitoksiini (BTX-A) DESD:n hoitoon: Botuliinitoksiini, jonka van Ermengem eristi ensimmäisen kerran vuonna 1897, on tehokkain ihmisen tuntema biologinen toksiini. Perus- ja kliinisen tutkimuksen avulla kliinikot ovat pystyneet muuttamaan tämän tappavan toksiinin terveyshyötyksi. BTX-A edustaa toteuttamiskelpoista vaihtoehtoa DESD:n hoidossa. Injektoituna toksiini vaikuttaa ulkoisen sulkijalihaksen hermo-lihasliitoksessa estämään asetyylikoliinin rakkulakuljetuksen; pohjimmiltaan kemiallisen denervaation tuottaminen. Kliiniset vaikutukset alkavat 2-3 päivässä ja ovat palautuvia, koska terminaalihermo itäminen tapahtuu 3-6 kuukauden kuluessa.

Suurin osa DESD:tä koskevista tutkimuksista on tutkinut useita BTX-A-injektion jälkeisiä tulosmittauksia: muutos post-void residuaalissa (PVR), muutos virtsaputken paineprofiilissa (UPP-staattinen tai dynaaminen), virtsarakon paineen muutos tyhjennyksen aikana, muutos frekvenssissä tai autonomisen dysrefleksian (AD) vakavuus ja muutos oireissa tai potilaalle tyytyväisyys toimenpiteeseen. Jälleen kerran BTX-A:lla hoidetut potilaat osoittivat parannuksia PVR:ssä ja UPP:ssä samankaltaisesti kuin heidän edellisessä tutkimuksessaan.

Vaikka useimmat BTX-A:ta koskevat DESD:n tutkimukset ovat dokumentoineet merkittäviä vähennyksiä detrusorin ja virtsaputken paineissa sekä PVR:ssä, aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että detrusorin vuotopisteen paine (DLPP) on paras ennustemittari ylärakon vaurioille neurogeenisillä virtsarakkopotilailla. . Tätä peruskäsitettä vahvistivat ulkoiset sulkijalihastutkimukset, jotka osoittivat, että jos DLPP-arvoa ei saavuteta alle 40 cm H2O:ssa, ylemmän kanavan heikkeneminen lisääntyy. Tämä havainto korostaa sen tärkeyttä, että tulevissa tutkimuksissa, joissa tutkitaan BTX-hoidon tehokkuutta DESD:lle, käytetään DLPP:tä objektiivisena toimenpiteen onnistumisen mittarina.

Alustavat tiedot: BTX-A:n vaikutus virtsaputken ulostuloaukon resistanssiin mittaamalla muutoksia vuotopisteen paineessa. Näiden tutkimusten tarkoituksena oli arvioida BTX-A:n vaikutuksia virtsaputken resistanssiin in vivo mittaamalla vuotopistepaine (LPP) pystysuoralla kallistuspöydällä ja rakonsisäisellä painepuristimella.

Naaraspuoliset SD-rotat (n = 8; 220-250 g) nukutettiin uretaanilla (1,2 g/kg) ja injektoitiin intraperitoneaalisesti joko BTX-A:ta (100 u) tai suolaliuosta 18 tuntia ennen koetta. LPP rekisteröitiin ennen ja jälkeen nikotiinireseptorin antagonistin - bungarotoksiinin (BGT) ja ganglionisalpaajan heksametoniumin (HEX) annon.

BGT alensi LPP:tä merkittävästi kontrollieläimissä 46 %, mutta sillä ei ollut havaittavaa vaikutusta BTX-A:lla käsitellyissä eläimissä. Vertailun vuoksi BTX-A-hoito vähensi LPP:tä 47 % verrokkieläinten lähtöarvoihin verrattuna. Ganglionisalpaajalla, HEX:llä, ei ollut havaittavaa vaikutusta kontrolli- tai BTX-A:lla käsiteltyihin eläimiin.

BTX-A vähensi merkittävästi perus-LPP:tä samassa määrin kuin BGT, mikä vahvistaa sen in vivo -voimakkuuden poikkijuovaisessa hermo-lihasliitoksessa. Kuitenkin se tosiasia, että HEX:llä ei ollut havaittavaa vaikutusta kummassakaan ryhmässä, viittaa siihen, että sympaattinen sävy ei ole merkittävä osa ulostuloresistenssiä naarasrotilla, eikä se välttämättä ole sopiva in vivo -malli kuvaamaan BTX-A:n vaikutuksia virtsaputken adrenergisiin reitteihin. . Vaikka se alun perin suunniteltu menetelmäksi jyrsijöiden stressiinkontinenssin arvioimiseksi, tämä menetelmä itse asiassa mittaa rakonsisäistä painetta virtsarakon täytön aikana, jolloin virtsaa vuotaa, eli detrusorin vuotopisteen painetta (DLPP). BTX-A:n indusoima DLPP:n huomattava lasku tässä eläinmallissa vahvistaa BTX-A:n mahdolliset vaikutukset DLPP:hen ihmisillä, joilla on DESD.

BTX-A:n virtsaputken sulkijalihaksen injektiot ihmisillä: 68 potilasta sai virtsaputken sulkijalihaksen injektioita DESD:stä tai lantionpohjan spastisuudesta johtuneen virtsarakon ulostulotukoksen vuoksi. Potilaiden keski-ikä oli 53 vuotta (vaihteluväli 21-71) ja ulostulotukoksen taustalla oleva patofysiologia sisälsi: selkäydinvaurio (n=9), multippeliskleroosi (n=32), aivohalvaus (n=4), muu (n=8) ), idiopaattinen retentio/lantionpohjan spastisuus (n=15). Potilaille injektoitiin 100 yksikköä BTX-A:ta heidän ulkoisiin virtsaputken sulkijalihakseensa paikallispuudutuksessa tai yleisanestesiassa. Leikkauksen jälkeen maksimaaliset detrusor-paineet laskevat merkittävästi (81-52 cm H2O, p

Merkitys: Näiden kokeiden merkitys alkaa siitä tosiasiasta, että ehdottamamme interventio tapahtuu varhaisen selkäydinvaurion aikana (ts. 8 viikon sisällä) ennen kuin patologiset virtsarakon refleksit ovat ilmaantuneet. Lisäksi ehdottamamme hankkeemme olisi: 1. Suurin, prospektiivinen satunnaistettu tutkimus, jossa tutkitaan BTX-A:n virtsaputken sulkijalihaksen injektion vaikutuksia detrusorin ulkoisen sulkijalihaksen dyssynergiaan (DESD) ja ensimmäinen, jossa tarkastellaan BTX-A:n vaikutusta detrusorin vuotopisteen paineeseen (DLPP); 2. Ensimmäinen tutkimus, jossa arvioitiin DESD:n aiheuttaman virtsarakon ulostulotukoksen roolia virtsarakon hyperaktiivisuuden kehittymisessä ja virtsarakon toimintahäiriöstä johtuvien komplikaatioiden kehittymisessä; 3. Ensimmäinen tutkimus, joka profiloi virtsarakon kudostasoja signaloivan proteiinin hermokasvutekijän (NGF) tasot varhaisen SCI:n aikana ja sitten taas kerran, kun virtsarakon hyperrefleksiset kuviot kehittyvät, ja; 4. Ensimmäinen tutkimus, jossa arvioitiin ulostuloresistenssin vähentämisen vaikutusta BTX-A:lla virtsarakon NGF-tasoihin. Jos hypoteesimme osoittautuvat oikeiksi, hoidetuilla potilailla on vähemmän inkontinenssia, he tarvitsevat pienempiä annoksia antikolinergisiä lääkkeitä ja välttävät aiemmin tässä ehdotuksessa luetellut DESD:n komplikaatiot. Vaikka tämä tutkimus kirjoitettuna on kohtalaisen pitkä (eli yhteensä 5 vuotta), toivomme, että löytämällä merkittäviä tuloksia pystymme kaappaamaan tämän populaation pitkittäishistorian pidentämällä seurantaa pidempään (esim. >10 vuotta). Lisäksi BTX-A-hoitoa voitaisiin laajentaa muihin neurogeenisiin populaatioihin, jotka kärsivät DESD:stä (ts. multippeliskleroosi) sekä muut sairaudet, joissa virtsarakon yliaktiivisuus näyttää johtuvan ulostulon tukkeutumisesta (esim. Hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu).

Hypoteesit:

1. Virtsaputken ulkoisen sulkijalihaksen BTX-A-injektio vähentää merkittävästi detrusorin vuotopisteen painetta (DLPP).
2. Vähentynyt DLPP varhaisen SCI:n aikana vähentää merkittävästi virtsarakon kudoksen hermokasvutekijää (NGF).
3. DLPP:n ja virtsarakon NGF:n vähentäminen varhaisen SCI:n aikana vähentää komplikaatioita, jotka liittyvät neurogeeniseen detrusorin yliaktiivisuuteen (NDO) ja ulostulon tukkeutumiseen.