Injeção de Botox-A para melhorar a função da bexiga em lesões precoces da medula espinhal (#H-20344)

Aproximadamente 10.000 lesões da medula espinhal (SCI) ocorrem a cada ano, a maioria das quais ocorre em homens (80%). Muitos desses pacientes desenvolvem disfunção neurogênica da bexiga (NGB), caracterizada por hiperatividade do músculo detrusor, denominada hiperatividade do detrusor (DO) ou hiperreflexia do detrusor (DH). Eles também podem desenvolver dissinergia do esfíncter externo do detrusor (DESD), uma resposta anormal/descoordenada do esfíncter à contração da bexiga. Uma combinação desses fatores pode levar a complicações a longo prazo em até 50% dos pacientes. Essas complicações incluem hidronefrose, disreflexia autonômica, refluxo vesicoureteral, nefrolitíase, sepse, insuficiência ou falha renal e até morte. Nosso entendimento básico da fisiologia da NGB, bem como a introdução do conceito de cateterismo intermitente limpo (CIC) há várias décadas, reduziu significativamente a taxa de mortalidade devido a complicações renais em pacientes com LM. No entanto, continua a haver uma quantidade significativa de morbidade e risco que esses pacientes experimentam devido ao nosso entendimento incompleto de DESD; tanto o seu desenvolvimento como o impacto subsequente na função da bexiga. Nós postulamos que um impulso primário para produzir hipercontratilidade detrusora é a obstrução criada pelo tônus ​​aumentado dentro do esfíncter uretral externo (EUS). Além disso, levantamos a hipótese de que padrões miccionais obstrutivos de alta pressão exibidos por pacientes com DESD promovem o desenvolvimento de hipertrofia e fibrose do músculo liso da parede da bexiga, perda da complacência da bexiga e desenvolvimento das complicações listadas acima.

A maioria das nossas opções de tratamento para bexiga neurogênica na população de pacientes com LME visa reduzir as pressões de enchimento da bexiga e os padrões de micção obstrutivos, reduzindo a hiperatividade da bexiga (ou seja, agentes antimuscarínicos) ou diminuindo a resistência da saída da bexiga (i.e. antagonistas dos receptores alfa 1-adrenérgicos, esfincterotomia, colocação de stent UroLume ou injeção de toxina botulínica no esfíncter uretral externo). No entanto, normalmente os tratamentos não são iniciados até que esses padrões de micção reflexa já tenham se desenvolvido. Quase todos os pacientes com lesões supraconais, independentemente do nível neurológico da lesão ou dos padrões finais de micção, exibem bexigas arreflexas durante o período agudo e subagudo após a lesão medular. Este período de tempo pode durar de 1 mês a 1 ano (normalmente 6-8 semanas), após o qual se desenvolve a micção reflexa espinhal. Padrões de micção dissinérgicos são mais comuns em lesões cervicais e torácicas (supraconal), enquanto os padrões de micção flexionados predominam em lesões conais e infraconais lombares e sacrais. No entanto, existem muitas exceções a essa regra, especialmente em lesões incompletas, e é por isso que o teste urodinâmico é um componente importante na avaliação de todo paciente com LM.

Fator de Crescimento Nervoso (NGF): Papel na Uropatia Obstrutiva: Os processos que levam à reorganização das vias neurais e ao surgimento de micção hiperativa e dissinérgica não são totalmente compreendidos. Possíveis mecanismos subjacentes à plasticidade neural após LM podem envolver alterações nos níveis de fatores neurotróficos na bexiga. O Fator de Crescimento Nervoso (NGF) é uma proteína de sinalização que se pensa desempenhar um papel proeminente na mediação do desenvolvimento dos mecanismos de esvaziamento reflexo da bexiga em vários distúrbios da disfunção da bexiga, incluindo obstrução da saída da bexiga neurogênica e não neurogênica e inflamação crônica da bexiga (ou seja, cistite intersticial). Estudos descobriram que, ao inibir as ações do NGF por meio de imunização, o aumento da hiperatividade da bexiga e a dissinergia do esfíncter detrusor foram evitados em ratos com lesão medular. Finalmente, estudos em pacientes humanos com lesão medular descobriram que a hiperatividade da bexiga, bem como os níveis de tecido de NGF da bexiga, foram significativamente reduzidos pelo tratamento com BTX-A na bexiga.

O Complexo de Neurotoxina Purificada BOTOX® (Toxina Botulínica Tipo A) é uma toxina botulínica tipo A purificada, seca a vácuo, estéril, produzida a partir da fermentação da cepa Hall de Clostridium botulinum tipo A cultivada em meio contendo hidrolisado de caseína, glicose e extrato de levedura. É purificado da solução de cultura por diálise e uma série de precipitações ácidas para um complexo que consiste na neurotoxina e várias proteínas acessórias. O complexo é dissolvido em solução estéril de cloreto de sódio contendo Albumina Humana e filtrado estéril (0,2 mícrons) antes do enchimento e secagem a vácuo.

Uma unidade de BOTOX corresponde à dose letal intraperitoneal mediana calculada (LD50) em camundongos. O método utilizado para realizar o ensaio é específico para o produto da Allergan, BOTOX®. Devido a detalhes específicos deste ensaio, como o veículo, esquema de diluição e protocolos laboratoriais para os vários ensaios de LD50 em camundongos, as unidades de atividade biológica do BOTOX não podem ser comparadas nem convertidas em unidades de qualquer outra toxina botulínica ou qualquer toxina avaliada com qualquer outro método de ensaio específico. Portanto, as diferenças nas sensibilidades das espécies a diferentes sorotipos de neurotoxina botulínica impedem que o BOTOX seja de aproximadamente 20 unidades/nanograma de complexo de proteína de neurotoxina.

Cada frasco de BOTOX contém 100 Unidades (U) do complexo de neurotoxina Clostridium botulinum tipo A, 0,5 miligramas de Albumina Humana e 0,9 miligramas de cloreto de sódio em uma forma estéril, seca a vácuo, sem conservante.

Toxina Botulínica (BTX-A) para tratamento de DESD: A toxina botulínica, isolada pela primeira vez por van Ermengem em 1897, é a toxina biológica mais potente conhecida pelo homem. Por meio de pesquisas básicas e clínicas, os médicos conseguiram transformar essa toxina letal em um benefício para a saúde. A BTX-A representa uma opção viável no tratamento da DESD. Quando injetada, a toxina atua na junção neuromuscular do esfíncter externo para bloquear o transporte vesical de acetilcolina; em essência, produzindo uma desnervação química. Os efeitos clínicos começam dentro de 2-3 dias e são reversíveis, pois o brotamento do nervo terminal ocorre dentro de 3-6 meses.

A maioria dos estudos sobre DESD examinou várias medidas de resultado após a injeção de BTX-A: alteração no resíduo pós-miccional (PVR), alteração no perfil de pressão uretral (UPP-estática ou dinâmica), alteração nas pressões da bexiga durante a micção, alteração na frequência ou gravidade da disreflexia autonômica (DA) e mudança nos sintomas ou satisfação do paciente com o procedimento. Mais uma vez, os pacientes tratados com BTX-A demonstraram melhorias em PVR e UPP semelhantes ao estudo anterior.

No entanto, embora a maioria dos estudos de BTX-A para DESD tenha documentado reduções significativas nas pressões do detrusor e uretral, bem como PVR, pesquisas anteriores mostraram que a pressão do ponto de vazamento do detrusor (DLPP) é a melhor medida de prognóstico para danos no trato superior em pacientes com bexiga neurogênica . Este conceito fundamental foi corroborado por estudos de esfincterotomia externa demonstrando que a falha em atingir um DLPP abaixo de 40 cm H2O aumenta a frequência de deterioração do trato superior. Esse achado ressalta a importância de que estudos futuros que examinem a eficácia do tratamento com BTX para DESD utilizem o DLPP como uma medida objetiva do sucesso do procedimento.

Dados Preliminares: Efeito do BTX-A na Resistência de Saída da Uretra através da Medição de Mudanças na Pressão do Ponto de Vazamento. O objetivo dessas investigações foi avaliar os efeitos da BTX-A na resistência uretral in vivo, medindo a pressão do ponto de vazamento (LPP) com uma mesa de inclinação vertical e grampo de pressão intravesical.

Ratos SD fêmeas (n=8; 220-250g) foram anestesiados com uretano (1,2 g/kg) e injetados intraperitonealmente com BTX-A (100u) ou soro fisiológico 18 horas antes do experimento. O LPP foi registrado antes e após a administração do antagonista do receptor nicotínico -bungarotoxina (BGT) e do bloqueador ganglionar hexametônio (HEX).

BGT diminuiu significativamente o LPP em animais de controle em 46%, mas não teve efeito apreciável em animais tratados com BTX-A. Em comparação, o tratamento com BTX-A diminuiu o LPP em 47% em comparação com os valores basais em animais de controle. O bloqueador ganglionar, HEX, não teve efeito apreciável em animais de controle ou tratados com BTX-A.

BTX-A diminuiu significativamente o LPP basal na mesma extensão que BGT, confirmando sua potência in vivo na junção neuromuscular estriada. No entanto, o fato de HEX não ter tido efeito apreciável em nenhum dos grupos sugere que o tônus ​​simpático não é um componente proeminente da resistência de saída em ratas e pode não ser um modelo in vivo adequado para descrever os efeitos da BTX-A nas vias adrenérgicas uretrais . Embora originalmente concebido como um método para avaliar a incontinência urinária de esforço em roedores, esse método realmente mede a pressão intravesical durante o enchimento da bexiga em que ocorre o vazamento urinário, ou seja, a pressão do ponto de vazamento do detrusor (DLPP). A diminuição acentuada em DLPP induzida por BTX-A neste modelo animal valida os efeitos potenciais de BTX-A em DLPP em humanos com DESD.

Injeções de BTX-A no esfíncter uretral em humanos: Sessenta e oito pacientes receberam injeções no esfíncter uretral para obstrução da saída da bexiga resultante de DESD ou espasticidade do assoalho pélvico. A idade média dos pacientes foi de 53 anos (intervalo 21-71) e a fisiopatologia subjacente para a obstrução da saída incluiu: lesão da medula espinhal (n = 9), esclerose múltipla (n = 32), acidente vascular cerebral (n = 4), outros (n = 8 ), retenção idiopática/espasticidade do assoalho pélvico (n=15). Os pacientes foram injetados com 100 unidades de BTX-A em seus esfíncteres uretrais externos sob anestesia local ou geral. No pós-operatório, reduções significativas nas pressões máximas do detrusor (81cm a 52cm H2O, p

Significado: O significado desses experimentos começa com o fato de que nossa intervenção proposta ocorre durante a lesão medular precoce (ou seja, dentro de 8 semanas) antes do surgimento de vias reflexas patológicas da bexiga. Além disso, nosso projeto proposto seria: 1. O maior estudo randomizado prospectivo examinando os efeitos da injeção de BTX-A no esfíncter uretral para dissinergia do esfíncter externo do detrusor (DESD) e o primeiro a observar o efeito da BTX-A na pressão do ponto de vazamento do detrusor (DLPP); 2. O primeiro estudo a avaliar o papel que a obstrução da saída da bexiga por DESD desempenha no desenvolvimento de hiperatividade da bexiga e no desenvolvimento de complicações resultantes da disfunção da bexiga; 3. O primeiro estudo traçando o perfil dos níveis de tecido da bexiga do fator de crescimento do nervo da proteína de sinalização (NGF) durante o início da SCI e, novamente, uma vez que os padrões hiperreflexivos da bexiga se desenvolvem, e; 4. O primeiro estudo avaliando o efeito da redução da resistência de saída com BTX-A nos níveis de NGF na bexiga. Se nossas hipóteses estiverem corretas, os pacientes tratados apresentarão menos incontinência, necessitarão de doses menores de medicação anticolinérgica e evitarão as complicações do DESD listadas anteriormente nesta proposta. Embora este estudo, conforme escrito, seja de duração moderada (ou seja, 5 anos no total), esperamos que, ao encontrar resultados significativos, possamos capturar uma história longitudinal dessa população, estendendo o acompanhamento a uma duração mais longa (ou seja, >10 anos). Além disso, o tratamento com BTX-A pode ser estendido a outras populações neurogênicas que sofrem de DESD (ou seja, Esclerose Múltipla), bem como outras condições em que a hiperatividade da bexiga parece ser causada pela obstrução da saída (ou seja, Hiperplasia Prostática Benigna).

Hipóteses:

1. A injeção de BTX-A no esfíncter uretral externo diminui significativamente a pressão do ponto de vazamento do detrusor (DLPP).
2. A diminuição do DLPP durante o início da lesão medular reduzirá acentuadamente o fator de crescimento do nervo tecidual (NGF) da bexiga.
3. Reduzir o DLPP e o NGF da bexiga durante o início da lesão medular diminuirá as complicações associadas à hiperatividade neurogênica do detrusor (NDO) e à obstrução da saída.