초기 척수손상 환자의 방광기능 개선을 위한 보톡스 주사제(#H-20344)

매년 약 10,000건의 척수 손상(SCI)이 발생하며, 그 중 대부분은 남성(80%)에서 발생합니다. 이들 환자 중 다수는 배뇨근 과잉활동(DO) 또는 배뇨근 과반사(DH)라고 하는 배뇨근의 과잉활동을 특징으로 하는 신경인성 방광 기능장애(NGB)를 발생시킵니다. 그들은 또한 방광 수축에 대한 괄약근의 비정상적/협조되지 않은 반응인 배뇨근 외부 괄약근 이상동조증(DESD)을 개발할 수 있습니다. 이러한 요인의 조합은 환자의 최대 50%에서 장기적인 합병증을 유발할 수 있습니다. 이러한 합병증에는 수신증, 자율신경 반사부전증, 방광요관 역류, 신결석증, 패혈증, 신부전 또는 신부전, 심지어 사망까지 포함됩니다. NGB의 생리학에 대한 우리의 기본적인 이해와 수십 년 전 깨끗한 간헐적 카테터 삽입술(CIC) 개념의 도입은 SCI 환자의 신장 합병증으로 인한 사망률을 크게 줄였습니다. 그럼에도 불구하고 DESD에 대한 불완전한 이해로 인해 이러한 환자들이 경험하는 상당한 이환율과 위험이 계속해서 존재합니다. 방광 기능에 대한 발달 및 후속 영향. 우리는 배뇨근 과수축을 유발하는 주요 원인이 외부 요도 괄약근(EUS) 내의 증가된 긴장도에 의해 생성된 폐색이라고 가정합니다. 또한, 우리는 DESD 환자가 나타내는 고압 폐쇄성 배뇨 패턴이 방광벽 평활근 비대 및 섬유증의 발달, 방광 순응도의 상실 및 위에 나열된 합병증의 발달을 촉진한다는 가설을 세웁니다.

SCI 환자 집단의 신경성 방광에 대한 대부분의 치료 옵션은 방광 과잉 활동을 줄임으로써 방광 충만 압력과 폐쇄성 배뇨 패턴을 줄이는 것을 목표로 합니다. 항무스카린제) 또는 방광 출구 저항 감소(즉, 알파 1-아드레날린성 수용체 길항제, 괄약근 절개술, UroLume 스텐트 배치 또는 외부 요도 괄약근의 보툴리눔 독소 주사). 그러나 일반적으로 이러한 반사 배뇨 패턴이 이미 발달할 때까지 치료를 시작하지 않습니다. 추추상 병변이 있는 거의 모든 환자는 신경학적 손상 수준이나 최종 배뇨 패턴에 관계없이 SCI 후 급성 및 아급성 기간 동안 반사성 방광을 보입니다. 이 기간은 1개월에서 1년(일반적으로 6-8주) 동안 지속될 수 있으며 그 후 척추 반사 배뇨가 발생합니다. Dyssynergic 배뇨 패턴은 자궁 경부 및 흉부 (supraconal) 병변에서 가장 흔한 반면 flexic 배뇨 패턴은 요추 및 천추 원추 및 추골 아래 손상에서 우세합니다. 그러나 이 규칙에는 많은 예외가 있으며, 특히 불완전한 병변의 경우에는 요역동학 검사가 모든 SCI 환자의 평가에서 중요한 요소입니다.

신경 성장 인자(NGF): 폐쇄성 요로병증에서의 역할: 신경 경로의 재편성 및 과활동성 및 비동조성 배뇨의 출현으로 이어지는 과정은 불완전하게 이해됩니다. SCI 후 신경 가소성의 기본 메커니즘은 방광 내의 신경 영양 인자 수준의 변화를 포함할 수 있습니다. 신경 성장 인자(NGF)는 신경성 및 비신경성 방광출구 폐쇄 및 만성 방광 염증(즉, 간질성 방광염). 연구에 따르면 면역을 통해 NGF의 작용을 억제함으로써 SCI 쥐에서 방광 기능 항진증 및 배뇨근 괄약근 부조화증이 예방되는 것으로 나타났습니다. 마지막으로, SCI 인간 환자에 대한 연구에서는 방광 BTX-A 치료에 의해 방광 NGF 조직 수준뿐만 아니라 방광 기능항진도가 상당히 감소되었음을 발견했습니다.

BOTOX®(보툴리눔 독소 A형) 정제된 신경독소 복합물은 무균 진공 건조된 정제된 보툴리눔 독소 A형으로, 카제인 가수분해물, 포도당 및 효모 추출물을 함유한 배지에서 성장한 홀 균주 클로스트리디움 보툴리눔 A형의 발효로부터 생성됩니다. 그것은 투석 및 일련의 산 침전에 의해 배양 용액에서 신경독 및 여러 보조 단백질로 구성된 복합체로 정제됩니다. 복합체를 알부민 인간을 함유하는 멸균 염화나트륨 용액에 용해하고 충전 및 진공 건조 전에 멸균 여과(0.2 미크론)합니다.

BOTOX 1단위는 마우스에서 계산된 복강내 치사량 중앙값(LD50)에 해당합니다. 분석을 수행하는 데 사용되는 방법은 Allergan의 제품인 BOTOX®에 따라 다릅니다. 다양한 마우스 LD50 분석을 위한 비히클, 희석 계획 및 실험실 프로토콜과 같은 이 분석의 특정 세부 사항으로 인해 BOTOX의 생물학적 활성 단위는 다른 보툴리눔 독소 또는 다른 독소로 평가된 독소의 단위와 비교하거나 변환할 수 없습니다. 특정 분석 방법. 따라서, 상이한 보툴리눔 신경독 혈청형에 대한 종 민감성의 차이는 BOTOX가 약 20 단위/나노그램의 신경독 단백질 복합체를 배제합니다.

보톡스의 각 바이알에는 방부제 없이 살균되고 진공 건조된 형태의 클로스트리디움 보툴리눔 A형 신경독소 복합체 100단위(U), 알부민 인간 0.5mg, 염화나트륨 0.9mg이 들어 있습니다.

DESD 치료를 위한 보툴리눔 독소(BTX-A): 1897년 van Ermengem이 처음 분리한 보툴리눔 독소는 인간에게 알려진 가장 강력한 생물학적 독소입니다. 기본 및 임상 연구를 통해 임상의는 이 치명적인 독소를 건강상의 이점으로 전환할 수 있었습니다. BTX-A는 DESD 치료에서 실행 가능한 옵션을 나타냅니다. 주사되면 독소는 외부 괄약근의 신경근 접합부에서 작용하여 아세틸콜린의 소포 수송을 차단합니다. 본질적으로 화학적 탈신경을 생성합니다. 임상 효과는 2-3일 이내에 시작되며 말단 신경 발아가 3-6개월 이내에 발생하므로 가역적입니다.

DESD에 대한 대부분의 연구는 BTX-A 주사 후 몇 가지 결과 측정을 조사했습니다: 배뇨 후 잔류(PVR)의 변화, 요도 압력 프로필의 변화(UPP-정적 또는 동적), 배뇨 중 방광 압력의 변화, 빈도의 변화 또는 자율신경 반사부전증(AD)의 중증도, 환자에 대한 절차의 증상 또는 만족도의 변화. 다시 한번, BTX-A 치료 환자는 이전 연구와 유사한 PVR 및 UPP 개선을 입증했습니다.

그러나 DESD에 대한 BTX-A에 대한 대부분의 연구에서 PVR뿐만 아니라 배뇨근 및 요도 압력의 상당한 감소를 문서화한 반면, 이전 연구에서는 배뇨근 누출점 압력(DLPP)이 신경인성 방광 환자의 상부 요로 손상에 대한 최상의 예후 척도임을 보여주었습니다. . 이 기본 개념은 40cm H2O 미만의 DLPP를 달성하지 못하면 상부 기관 악화의 빈도가 증가한다는 것을 보여주는 외부 괄약근 절개술 연구에 의해 확증되었습니다. 이 발견은 DESD에 대한 BTX 치료의 효능을 조사하는 향후 연구에서 DLPP를 시술 성공의 객관적인 척도로 활용할 것이라는 중요성을 강조합니다.

예비 데이터: 누출점 압력의 변화를 측정하여 요도 출구 저항에 대한 BTX-A의 효과. 이러한 조사의 목적은 수직 경사 테이블과 방광 내 압력 클램프로 누출점 압력(LPP)을 측정하여 생체 내 요도 저항에 대한 BTX-A의 효과를 평가하는 것이었습니다.

암컷 SD 쥐(n=8; 220-250g)를 실험 18시간 전에 우레탄(1.2g/kg)으로 마취하고 BTX-A(100u) 또는 식염수를 복강내 주사했습니다. LPP는 니코틴 수용체 길항제인 붕가로톡신(BGT)과 신경절 차단제 헥사메토늄(HEX)의 투여 전후에 기록되었습니다.

BGT는 대조군 동물에서 LPP를 46%까지 상당히 감소시켰지만 BTX-A 처리된 동물에서는 눈에 띄는 영향을 미치지 않았습니다. 이에 비해 BTX-A 처리는 대조군 동물의 기준치에 비해 LPP를 47% 감소시켰다. 신경절 차단제인 HEX는 대조군이나 BTX-A 처리된 동물에 눈에 띄는 효과가 없었습니다.

BTX-A는 기저 LPP를 BGT와 같은 정도로 상당히 감소시켰고, 줄무늬 신경근 접합부에서 생체 내 효능을 확인했습니다. 그러나 HEX가 두 그룹 모두에서 눈에 띄는 효과가 없었다는 사실은 교감신경 긴장도가 암컷 쥐의 출구 저항의 두드러진 구성 요소가 아니며 요도 아드레날린성 경로에 대한 BTX-A의 효과를 설명하는 데 적합한 생체 내 모델이 아닐 수 있음을 시사합니다. . 원래는 설치류의 복압성 요실금을 평가하기 위한 방법으로 고안되었지만, 이 방법은 실제로 방광이 채워지는 동안 소변 누출이 발생하는 방광 내 압력, 즉 배뇨근 누출점 압력(DLPP)을 측정합니다. 이 동물 모델에서 BTX-A에 의해 유도된 DLPP의 현저한 감소는 DESD를 가진 인간의 DLPP에 대한 BTX-A의 잠재적 효과를 검증합니다.

인간에 대한 BTX-A 요도 괄약근 주사: 68명의 환자가 DESD 또는 골반저 경직으로 인한 방광출구 폐색에 대해 요도 괄약근 주사를 받았습니다. 환자의 평균 연령은 53세(범위 21~71세)였으며 배출구 폐쇄에 대한 근본적인 병태생리는 다음을 포함했습니다: 척수 손상(n=9), 다발성 경화증(n=32), 뇌졸중(n=4), 기타(n=8) ), 특발성 유지/골반저 경직(n=15). 환자들은 국소마취 또는 전신마취 하에 BTX-A 100단위를 외요도 괄약근에 주사했습니다. 수술 후 최대 배뇨근 압력(81cm ~ 52cm H2O, p

의의: 이 실험의 의의는 우리가 제안한 개입이 초기 척수 손상(즉, 8주 이내) 병적 방광 반사 경로가 나타나기 전에 또한 제안하는 프로젝트는 다음과 같습니다. 1. BTX-A 요도 괄약근 주사가 배뇨근 외부 괄약근 부조화(DESD)에 미치는 영향을 조사하고 BTX-A가 배뇨근 누수점 압력(DLPP)에 미치는 영향을 처음으로 조사한 최대 규모의 전향적 무작위 시험; 2. DESD에 의한 방광출구 폐쇄가 방광 기능 항진증의 발달과 방광 기능 장애로 인한 합병증의 발달에 미치는 역할을 평가한 최초의 연구; 3. 초기 SCI 동안 신호 단백질 신경 성장 인자(NGF)의 방광 조직 수준을 프로파일링한 첫 번째 연구, 그리고 일단 방광 과반사 패턴이 발생하면, 그리고; 4. 방광 NGF 수준에 대한 BTX-A의 출구 저항 감소 효과를 평가한 첫 번째 연구. 우리의 가설이 맞다면, 치료받은 환자는 요실금이 줄어들고, 항콜린제 투여량을 줄여야 하며, 이 제안의 앞부분에 나열된 DESD 합병증을 피할 수 있습니다. 작성된 이 연구는 적당한 길이(즉, 총 5년)이지만, 유의미한 결과를 발견함으로써 후속 조치를 더 긴 기간(즉, >10년). 또한, BTX-A 치료는 DESD를 앓고 있는 다른 신경인성 집단(즉, 다발성 경화증)뿐만 아니라 방광의 과잉 활동이 출구 폐쇄에 의해 유발되는 것으로 보이는 다른 상태(예: 양성 전립선 비대증).

가설:

1. 외부 요도 괄약근의 BTX-A 주입은 배뇨근 누출점 압력(DLPP)을 상당히 감소시킵니다.
2. 초기 SCI 동안 감소된 DLPP는 방광 조직 신경 성장 인자(NGF)를 현저하게 감소시킵니다.
3. 초기 SCI 동안 DLPP 및 방광 NGF를 줄이면 신경성 배뇨근 과활동(NDO) 및 출구 폐쇄와 관련된 합병증이 감소합니다.