Wstrzyknięcie botoksu-A w celu poprawy funkcji pęcherza we wczesnym urazie rdzenia kręgowego (#H-20344)

Każdego roku dochodzi do około 10 000 urazów rdzenia kręgowego (SCI), z których większość dotyczy mężczyzn (80%). U wielu z tych pacjentów rozwija się neurogenna dysfunkcja pęcherza moczowego (NGB), charakteryzująca się nadmierną aktywnością mięśnia wypieracza, określaną jako nadreaktywność wypieracza (DO) lub hiperrefleksja wypieracza (DH). Mogą również rozwinąć dyssynergię zwieracza zewnętrznego wypieracza (DESD), nieprawidłową/nieskoordynowaną reakcję zwieracza na skurcz pęcherza. Połączenie tych czynników może prowadzić do długotrwałych powikłań nawet u 50% pacjentów. Powikłania te obejmują wodonercze, dysrefleksję autonomiczną, refluks pęcherzowo-moczowodowy, kamicę nerkową, posocznicę, niewydolność lub niewydolność nerek, a nawet śmierć. Nasze podstawowe zrozumienie fizjologii NGB, a także wprowadzenie koncepcji czystego cewnikowania przerywanego (CIC) kilka dekad temu znacznie zmniejszyło śmiertelność z powodu powikłań nerkowych u pacjentów z SCI. Niemniej jednak nadal istnieje znaczna zachorowalność i ryzyko, których doświadczają ci pacjenci z powodu naszego niepełnego zrozumienia DESD; zarówno jego rozwój, jak i późniejszy wpływ na czynność pęcherza moczowego. Postulujemy, że głównym motorem wywołującym nadmierną kurczliwość wypieracza jest niedrożność spowodowana zwiększonym napięciem w zewnętrznym zwieraczu cewki moczowej (EUS). Ponadto stawiamy hipotezę, że wzorce oddawania moczu z powodu wysokiego ciśnienia u pacjentów z DESD sprzyjają rozwojowi przerostu i zwłóknienia mięśni gładkich ściany pęcherza moczowego, utracie podatności pęcherza moczowego i rozwojowi powikłań wymienionych powyżej.

Większość naszych opcji leczenia pęcherza neurogennego w populacji pacjentów po SCI ma na celu zmniejszenie ciśnienia napełniania pęcherza i obturacyjnych wzorców oddawania moczu poprzez zmniejszenie nadaktywności pęcherza (tj. leki przeciwmuskarynowe) lub zmniejszając opór przy wychodzeniu z pęcherza (tj. antagoniści receptora alfa 1-adrenergicznego, sfinkterotomia, wszczepienie stentu UroLume czy wstrzyknięcie toksyny botulinowej do zewnętrznego zwieracza cewki moczowej). Jednak zwykle nie rozpoczyna się leczenia, dopóki te odruchowe wzorce mikcji już się nie rozwiną. Prawie wszyscy pacjenci ze zmianami nadkonkluzyjnymi, niezależnie od ich neurologicznego poziomu urazu lub ostatecznych wzorców mikcji, wykazują pęcherze arefleksyjne w ostrym i podostrym okresie po SCI. Ten okres może trwać od 1 miesiąca do 1 roku (zwykle 6-8 tygodni), po czym rozwija się odruchowe oddawanie moczu. Dyssynergiczne wzorce oddawania moczu występują najczęściej w zmianach w obrębie szyjki macicy i klatki piersiowej (nadkoniunkturalnych), podczas gdy elastyczne wzorce mikcji przeważają w urazach stożka lędźwiowego i krzyżowego oraz podkontaktowych. Istnieje jednak wiele wyjątków od tej reguły, zwłaszcza w przypadku zmian niecałkowitych, dlatego badanie urodynamiczne jest ważnym elementem oceny każdego pacjenta z urazem rdzenia kręgowego.

Czynnik wzrostu nerwów (NGF): Rola w uropatii zaporowej: Procesy, które prowadzą do reorganizacji szlaków nerwowych i pojawienia się nadpobudliwego i dyssynergicznego oddawania moczu są nie do końca poznane. Możliwe mechanizmy leżące u podstaw plastyczności nerwowej po SCI mogą obejmować zmiany poziomów czynników neurotroficznych w pęcherzu. Czynnik wzrostu nerwów (NGF) jest białkiem sygnalizacyjnym, które, jak się uważa, odgrywa znaczącą rolę w pośredniczeniu w rozwoju mechanizmów odruchowego oddawania moczu w różnych zaburzeniach dysfunkcji pęcherza, w tym neurogennej i nieneurogennej niedrożności ujścia pęcherza moczowego oraz przewlekłym zapaleniu pęcherza (tj. śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego). Badania wykazały, że hamując działania NGF poprzez immunizację, zapobiegano wzmocnieniu nadaktywności pęcherza i dyssynergii zwieracza wypieracza u szczurów z SCI. Wreszcie, badania na pacjentach z SCI wykazały, że nadaktywność pęcherza moczowego, jak również poziomy NGF w tkance pęcherza moczowego zostały znacznie zmniejszone przez leczenie BTX-A pęcherza moczowego.

BOTOX® (Botulinum Toxin Type A) Purified Neurotoxin Complex to sterylna, suszona próżniowo oczyszczona toksyna botulinowa typu A, wyprodukowana w wyniku fermentacji szczepu Halla Clostridium botulinum typu A hodowanego w pożywce zawierającej hydrolizat kazeiny, glukozę i ekstrakt drożdżowy. Jest oczyszczany z roztworu hodowlanego przez dializę i serię kwaśnych wytrąceń do kompleksu składającego się z neurotoksyny i kilku białek pomocniczych. Kompleks rozpuszcza się w sterylnym roztworze chlorku sodu zawierającym albuminę ludzką i przed napełnieniem i suszeniem próżniowym filtruje się sterylnie (0,2 mikrona).

Jedna jednostka preparatu BOTOX odpowiada obliczonej medianie dootrzewnowej dawki śmiertelnej (LD50) u myszy. Metoda zastosowana do wykonania testu jest specyficzna dla produktu firmy Allergan, BOTOX®. Ze względu na specyficzne szczegóły tego testu, takie jak nośnik, schemat rozcieńczania i protokoły laboratoryjne dla różnych testów LD50 u myszy, jednostek aktywności biologicznej preparatu BOTOX nie można porównywać ani zamieniać na jednostki jakiejkolwiek innej toksyny botulinowej ani żadnej toksyny ocenianej z jakimkolwiek innym specyficzna metoda testowa. W związku z tym różnice we wrażliwości gatunków na różne serotypy neurotoksyny botulinowej wykluczają BOTOX w ilości około 20 jednostek/nanogram neurotoksyny kompleksu białkowego.

Każda fiolka preparatu BOTOX zawiera 100 jednostek (j.) kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A, 0,5 miligrama albuminy ludzkiej i 0,9 miligrama chlorku sodu w sterylnej, wysuszonej próżniowo postaci bez konserwantów.

Toksyna botulinowa (BTX-A) w leczeniu DESD: Toksyna botulinowa, po raz pierwszy wyizolowana przez van Ermengema w 1897 r., jest najsilniejszą biologiczną toksyną znaną człowiekowi. Dzięki badaniom podstawowym i klinicznym klinicyści byli w stanie przekształcić tę śmiercionośną toksynę w korzyść zdrowotną. BTX-A stanowi realną opcję w leczeniu DESD. Po wstrzyknięciu toksyna działa na połączenie nerwowo-mięśniowe zwieracza zewnętrznego, blokując transport pęcherzykowy acetylocholiny; w istocie, powodując chemiczne odnerwienie. Efekty kliniczne pojawiają się w ciągu 2-3 dni i są odwracalne, ponieważ nerwy końcowe pojawiają się w ciągu 3-6 miesięcy.

W większości badań dotyczących DESD oceniano kilka wskaźników wyników po wstrzyknięciu BTX-A: zmiana pozostałości po mikcji (PVR), zmiana profilu ciśnienia w cewce moczowej (UPP-statyczny lub dynamiczny), zmiana ciśnienia w pęcherzu podczas oddawania moczu, zmiana częstości lub nasilenia dysrefleksji autonomicznej (AD) oraz zmiany objawów lub zadowolenia pacjenta z zabiegu. Po raz kolejny pacjenci leczeni BTX-A wykazali poprawę PVR i UPP podobną do ich poprzedniego badania.

Jednakże, podczas gdy większość badań nad BTX-A w leczeniu DESD udokumentowała znaczne zmniejszenie ciśnienia w wypieraczu i cewce moczowej, jak również PVR, wcześniejsze badania wykazały, że ciśnienie przecieku wypieracza (DLPP) jest najlepszą miarą prognostyczną uszkodzenia górnego odcinka dróg moczowych u pacjentów z pęcherzem neurogennym . Ta fundamentalna koncepcja została potwierdzona przez zewnętrzne badania sfinkterotomii wykazujące, że nieosiągnięcie DLPP poniżej 40 cm H2O zwiększa częstość pogorszenia stanu górnych dróg oddechowych. To odkrycie podkreśla znaczenie tego, że przyszłe badania oceniające skuteczność leczenia BTX w przypadku DESD będą wykorzystywać DLPP jako obiektywną miarę powodzenia procedury.

Wstępne dane: Wpływ BTX-A na opór ujścia cewki moczowej poprzez pomiar zmian ciśnienia w punkcie wycieku. Celem tych badań była ocena wpływu BTX-A na opór cewki moczowej in vivo poprzez pomiar ciśnienia punktu wycieku (LPP) za pomocą pionowego stołu przechylnego i dopęcherzowego zacisku ciśnieniowego.

Samice szczurów SD (n=8; 220-250 g) znieczulono uretanem (1,2 g/kg) i wstrzyknięto dootrzewnowo albo BTX-A (100 u) albo sól fizjologiczną 18 godzin przed eksperymentem. LPP rejestrowano przed i po podaniu antagonisty receptora nikotynowego – bungarotoksyny (BGT) oraz blokera zwojowego heksametonium (HEX).

BGT znacznie obniżyło LPP u zwierząt kontrolnych o 46%, ale nie miało zauważalnego wpływu na zwierzęta leczone BTX-A. Dla porównania, leczenie BTX-A zmniejszyło LPP o 47% w porównaniu z wartościami wyjściowymi u zwierząt kontrolnych. Bloker zwojowy, HEX, nie miał znaczącego wpływu ani na zwierzęta kontrolne, ani na zwierzęta leczone BTX-A.

BTX-A znacznie zmniejszył podstawowy LPP w takim samym stopniu jak BGT, potwierdzając jego siłę in vivo w prążkowanym połączeniu nerwowo-mięśniowym. Jednak fakt, że HEX nie miał zauważalnego efektu w żadnej z grup, sugeruje, że napięcie współczulne nie jest znaczącym składnikiem oporu wylotowego u samic szczurów i może nie być odpowiednim modelem in vivo do opisania wpływu BTX-A na szlaki adrenergiczne cewki moczowej . Chociaż pierwotnie zaprojektowano ją jako metodę oceny wysiłkowego nietrzymania moczu u gryzoni, metoda ta w rzeczywistości mierzy ciśnienie wewnątrzpęcherzowe podczas napełniania pęcherza, przy którym następuje wyciek moczu, czyli ciśnienie w punkcie wycieku wypieracza (DLPP). Wyraźny spadek DLPP indukowany przez BTX-A w tym modelu zwierzęcym potwierdza potencjalny wpływ BTX-A na DLPP u ludzi z DESD.

Zastrzyki BTX-A do zwieracza cewki moczowej u ludzi: Sześćdziesięciu ośmiu pacjentów otrzymało zastrzyki do zwieracza cewki moczowej z powodu niedrożności ujścia pęcherza moczowego wynikającej z DESD lub spastyczności dna miednicy. Średni wiek pacjentów wynosił 53 lata (zakres 21-71), a patofizjologia leżąca u podstaw niedrożności ujścia obejmowała: uraz rdzenia kręgowego (n=9), stwardnienie rozsiane (n=32), udar (n=4), inne (n=8 ), idiopatyczne zatrzymanie/spastyczność dna miednicy (n=15). Pacjentom wstrzyknięto 100 jednostek BTX-A do zewnętrznych zwieraczy cewki moczowej w znieczuleniu miejscowym lub ogólnym. Po operacji znaczne spadki maksymalnego ciśnienia wypieracza (od 81 cm do 52 cm H2O, p

Znaczenie: Znaczenie tych eksperymentów zaczyna się od faktu, że proponowana przez nas interwencja ma miejsce podczas wczesnego urazu rdzenia kręgowego (tj. w ciągu 8 tygodni) przed pojawieniem się patologicznych dróg odruchowych pęcherza moczowego. Ponadto proponowany przez nas projekt to: 1. Największe, prospektywne, randomizowane badanie oceniające wpływ wstrzyknięcia BTX-A do zwieracza cewki moczowej na dyssynergię zwieracza zewnętrznego wypieracza (DESD) i pierwsze, w którym przyjrzano się wpływowi BTX-A na ciśnienie przeciekania wypieracza (DLPP); 2. Pierwsze badanie oceniające rolę niedrożności ujścia pęcherza przez DESD w rozwoju nadreaktywności pęcherza i rozwoju powikłań wynikających z dysfunkcji pęcherza; 3. Pierwsze badanie profilujące poziom białka sygnałowego czynnika wzrostu nerwów (NGF) w tkance pęcherza moczowego podczas wczesnego SCI, a następnie ponownie, gdy rozwiną się hiperrefleksyjne wzorce pęcherza; 4. Pierwsze badanie oceniające wpływ zmniejszenia oporu wylotowego za pomocą BTX-A na poziomy NGF w pęcherzu. Jeśli nasze hipotezy okażą się słuszne, leczeni pacjenci będą wykazywać mniejsze nietrzymanie moczu, będą wymagać mniejszych dawek leków antycholinergicznych i unikną powikłań DESD wymienionych wcześniej w tej propozycji. Chociaż to badanie ma umiarkowaną długość (tj. łącznie 5 lat), mamy nadzieję, że dzięki znalezieniu znaczących wyników będziemy w stanie uchwycić podłużną historię tej populacji poprzez wydłużenie obserwacji do dłuższego czasu (tj. >10 lat). Ponadto leczenie BTX-A można rozszerzyć na inne populacje neurogenne cierpiące na DESD (tj. stwardnienie rozsiane), jak również inne stany, w których nadreaktywność pęcherza wydaje się być spowodowana niedrożnością ujścia (tj. łagodny przerost prostaty).

hipotezy:

1. Wstrzyknięcie BTX-A do zewnętrznego zwieracza cewki moczowej znacznie zmniejsza ciśnienie przeciekania wypieracza (DLPP).
2. Zmniejszone DLPP podczas wczesnego SCI znacznie zmniejszy czynnik wzrostu nerwów tkanki pęcherza moczowego (NGF).
3. Zmniejszenie DLPP i NGF pęcherza podczas wczesnego SCI zmniejszy powikłania związane z neurogenną nadreaktywnością wypieracza (NDO) i niedrożnością wylotu.