Botox-A-injeksjon for å forbedre blærefunksjonen ved tidlig ryggmargsskade (#H-20344)

Omtrent 10 000 ryggmargsskader (SCI) forekommer hvert år, hvorav de fleste forekommer hos menn (80%). Mange av disse pasientene utvikler nevrogen blæredysfunksjon (NGB) karakterisert ved overaktivitet av detrusormuskelen, kalt detrusoroveraktivitet (DO) eller detrusorhyperrefleksi (DH). De kan også utvikle detrusor ekstern sphincter dyssynergia (DESD), en unormal/ukoordinert respons fra sphincteren på blæresammentrekning. En kombinasjon av disse faktorene kan føre til langtidskomplikasjoner hos opptil 50 % av pasientene. Disse komplikasjonene inkluderer hydronefrose, autonom dysrefleksi, vesikoureteral refluks, nefrolithiasis, sepsis, nyresvikt eller -svikt og til og med død. Vår grunnleggende forståelse av fysiologien til NGB samt introduksjonen av konseptet ren intermitterende kateterisering (CIC) for flere tiår siden har betydelig redusert dødsraten på grunn av nyrekomplikasjoner hos SCI-pasienter. Likevel er det fortsatt en betydelig mengde sykelighet og risiko som disse pasientene opplever på grunn av vår ufullstendige forståelse av DESD; både utviklingen og påfølgende innvirkning på blærefunksjonen. Vi postulerer at en primær drivkraft for å produsere detrusor-hyperkontraktilitet er obstruksjonen skapt av økt tonus i den eksterne urethrale sphincter (EUS). I tillegg antar vi at høytrykks obstruktive tømmemønstre som vises av pasienter med DESD fremmer utvikling av glattmuskelhypertrofi og fibrose i blæreveggen, tap av blærekomplianse og utvikling av komplikasjonene som er oppført ovenfor.

De fleste av våre behandlingsalternativer for nevrogen blære i SCI-pasientpopulasjonen tar sikte på å redusere blærefyllingstrykk og obstruktive tømmemønstre enten ved å redusere blæreoveraktivitet (dvs. antimuskarine midler) eller ved å redusere blæreutløpsmotstanden (dvs. alfa 1-adrenerge reseptorantagonister, sphincterotomi, UroLume-stentplassering eller botulinumtoksininjeksjon av ekstern urethral sphincter). Imidlertid startes vanligvis ikke behandlinger før disse refleks-tømningsmønstrene allerede har utviklet seg. Nesten alle pasienter med suprakonale lesjoner, uavhengig av deres nevrologiske skadenivå eller endelige tømmemønster, viser arefleksiske blærer i den akutte og subakutte tidsperioden etter SCI. Denne tidsperioden kan vare alt fra 1 måned til 1 år (vanligvis 6-8 uker) hvoretter spinal refleks tømning utvikles. Dyssynergiske tømmemønstre er mest vanlig i cervikale og thorax (suprakonale) lesjoner, mens fleksible tømmemønstre dominerer i lumbale og sakrale konale og infrakonale skader. Det er imidlertid mange unntak fra denne regelen, spesielt ved ufullstendige lesjoner, og det er derfor urodynamisk testing er en viktig komponent i evalueringen av hver SCI-pasient.

Nervevekstfaktor (NGF): Rolle i obstruktiv uropati: Prosessene som fører til reorganisering av nevrale veier og fremveksten av hyperaktiv og dyssynergisk tømning er ufullstendig forstått. Mulige mekanismer som ligger til grunn for den nevrale plastisiteten etter SCI kan innebære endringer i nivåer av nevrotrofiske faktorer i blæren. Nerve Growth Factor (NGF) er et signalprotein som antas å spille en fremtredende rolle i å formidle utviklingen av blærefleks-tømmemekanismer ved ulike forstyrrelser av blæredysfunksjon, inkludert nevrogen og ikke-nevrogen blæreutløpsobstruksjon og kronisk blærebetennelse (dvs. interstitiell cystitt). Studier har funnet at ved å hemme NGFs handlinger gjennom immunisering, ble forbedring av blærehyperaktivitet og detrusor sphincter dyssynergi forhindret hos SCI-rotter. Til slutt fant studier på SCI-pasienter at blærehyperaktivitet så vel som blære-NGF-vevsnivåer ble betydelig redusert ved BTX-A-behandling i blæren.

BOTOX® (Botulinum Toxin Type A) Purified Neurotoxin Complex er et sterilt, vakuumtørket renset botulinumtoksin type A, produsert fra fermentering av Hall-stammen Clostridium botulinum type A dyrket i et medium som inneholder kaseinhydrolysat, glukose og gjærekstrakt. Det renses fra kulturløsningen ved dialyse og en serie sure utfellinger til et kompleks bestående av nevrotoksinet og flere tilleggsproteiner. Komplekset løses i steril natriumkloridløsning som inneholder Albumin Human og sterilfiltreres (0,2 mikron) før fylling og vakuumtørking.

En enhet BOTOX tilsvarer beregnet median intraperitoneal dødelig dose (LD50) hos mus. Metoden som brukes for å utføre analysen er spesifikk for Allergans produkt, BOTOX®. På grunn av spesifikke detaljer i denne analysen, slik som bæreren, fortynningsskjemaet og laboratorieprotokollene for de forskjellige muse-LD50-analysene, kan enheter av biologisk aktivitet av BOTOX ikke sammenlignes med eller konverteres til enheter av andre botulinumtoksiner eller toksiner vurdert med andre spesifikk analysemetode. Derfor utelukker forskjeller i artsfølsomhet overfor forskjellige botulinumnevrotoksinserotyper at BOTOX er omtrent 20 enheter/nanogram nevrotoksinproteinkompleks.

Hvert hetteglass med BOTOX inneholder 100 enheter (U) Clostridium botulinum type A nevrotoksinkompleks, 0,5 milligram Albumin Human og 0,9 milligram natriumklorid i steril, vakuumtørket form uten konserveringsmiddel.

Botulinumtoksin (BTX-A) for å behandle DESD: Botulinumtoksin, først isolert av van Ermengem i 1897, er det mest potente biologiske toksinet som er kjent for mennesker. Gjennom grunnleggende og klinisk forskning har klinikere vært i stand til å forvandle dette dødelige giftstoffet til en helsegevinst. BTX-A representerer et levedyktig alternativ i behandlingen av DESD. Når det injiseres, virker toksinet ved det nevromuskulære krysset til den ytre lukkemuskelen for å blokkere vesikkeltransport av acetylkolin; i hovedsak produserer en kjemisk denervering. De kliniske effektene begynner innen 2-3 dager og er reversible ettersom terminal nervespirer oppstår innen 3-6 måneder.

Flertallet av studiene på DESD har undersøkt flere utfallsmål etter BTX-A-injeksjon: Endring i post-void residual (PVR), endring i urethral trykkprofil (UPP-statisk eller dynamisk), endring i blæretrykk under tømning, endring i frekvens eller alvorlighetsgraden av autonom dysrefleksi (AD), og endring i symptomer eller tilfredsstillelse av prosedyren for pasienten. Nok en gang viste BTX-A-behandlede pasienters forbedringer i PVR og UPP tilsvarende deres forrige studie.

Imidlertid, mens de fleste studier av BTX-A for DESD har dokumentert betydelige reduksjoner i detrusor- og urethraltrykk samt PVR, har tidligere forskning vist at detrusor-lekkasjepunkttrykk (DLPP) er det beste prognostiske målet for skade på øvre del av kanalen hos pasienter med nevrogen blære. . Dette grunnleggende konseptet ble bekreftet av eksterne sphincterotomi-studier som viser at unnlatelse av å oppnå en DLPP under 40 cm H2O øker frekvensen av forverring av øvre traktat. Dette funnet understreker viktigheten av at fremtidige studier som undersøker effekten av BTX-behandling for DESD vil bruke DLPP som et objektivt mål på prosedyrens suksess.

Foreløpige data: Effekt av BTX-A på uretralutløpsmotstand ved å måle endringer i lekkasjepunkttrykk. Hensikten med disse undersøkelsene var å evaluere effekten av BTX-A på in vivo urethral motstand ved å måle lekkasjepunkttrykk (LPP) med et vertikalt vippebord og intravesikal trykkklemme.

SD-hunnrotter (n=8; 220-250 g) ble bedøvet med uretan (1,2 g/kg) og injisert intraperitonealt med enten BTX-A (100u) eller saltvann 18 timer før eksperimentering. LPP ble registrert før og etter administrering av nikotinreseptorantagonisten -bungarotoksin (BGT), og ganglionblokkeren heksametonium (HEX).

BGT reduserte LPP signifikant hos kontrolldyr med 46 %, men hadde ingen merkbar effekt hos BTX-A-behandlede dyr. Til sammenligning reduserte BTX-A-behandling LPP med 47 % sammenlignet med baseline-verdier hos kontrolldyr. Ganglionblokkeren, HEX, hadde ingen merkbar effekt på verken kontroll- eller BTX-A-behandlede dyr.

BTX-A reduserte den basale LPP signifikant i samme grad som BGT, noe som bekrefter dens in vivo-styrke ved det tverrstripete nevromuskulære krysset. Imidlertid antyder det faktum at HEX ikke hadde noen merkbar effekt i noen av gruppene at sympatisk tonus ikke er en fremtredende komponent av utløpsresistens hos hunnrotter, og kanskje ikke er en passende in vivo-modell for å beskrive effekten av BTX-A på urethrale adrenerge veier . Selv om den opprinnelig ble designet som en metode for å evaluere stressurininkontinens hos gnagere, måler denne metoden faktisk det intravesikale trykket under blærefylling der urinlekkasje oppstår, det vil si detrusor-lekkasjepunkttrykk (DLPP). Den markerte reduksjonen i DLPP indusert av BTX-A i denne dyremodellen validerer BTX-As potensielle effekter på DLPP hos mennesker med DESD.

BTX-A Urethral Sphincter Injeksjoner hos mennesker: Sekstiåtte pasienter fikk urinrørsfinkterinjeksjoner for blæreutløpsobstruksjon som følge av DESD eller bekkenbunnspastisitet. Pasientenes gjennomsnittsalder var 53 (område 21-71) og den underliggende patofysiologien for utløpsobstruksjon inkluderte: ryggmargsskade (n=9), multippel sklerose (n=32), hjerneslag (n=4), annet (n=8) ), idiopatisk retensjon/bekkenbunnspastisitet (n=15). Pasientene ble injisert med 100 enheter BTX-A i deres ytre urethrale sphincter under lokal eller generell anestesi. Postoperativt, signifikant reduksjon i maksimalt detrusortrykk (81cm til 52cm H2O, p

Betydning: Betydningen av disse eksperimentene begynner med det faktum at vår foreslåtte intervensjon skjer under tidlig ryggmargsskade (dvs. innen 8 uker) før patologiske blærefleksbaner har dukket opp. I tillegg vil vårt foreslåtte prosjekt være: 1. Den største, prospektive randomiserte studien som undersøkte effekten av BTX-A urethral sphincter injeksjon for detrusor ekstern sphincter dyssynergia (DESD) og den første som så på effekten av BTX-A på detrusor lekkasjepunktstrykk (DLPP); 2. Den første studien for å evaluere rollen som blokkering av blæreutløp ved DESD spiller i utviklingen av blærehyperaktivitet og utviklingen av komplikasjoner som følge av blæredysfunksjon; 3. Den første studien som profilerte blærevevsnivåer av signalproteinnervevekstfaktoren (NGF) under tidlig SCI og deretter igjen når hyperrefleksive mønstre i blæren utvikler seg, og; 4. Den første studien som evaluerer effekten av å redusere utløpsmotstanden med BTX-A på NGF-nivåer i blæren. Hvis hypotesene våre viser seg å være korrekte, vil behandlede pasienter vise mindre inkontinens, kreve lavere doser antikolinerg medisin og unngå komplikasjonene til DESD som er oppført tidligere i dette forslaget. Selv om denne studien som skrevet er av moderat lengde (dvs. totalt 5 år), håper vi at vi ved å finne signifikante resultater vil være i stand til å fange en longitudinell historie av denne populasjonen ved å utvide oppfølgingen til en lengre varighet (dvs. >10 år). I tillegg kan BTX-A-behandling utvides til andre nevrogene populasjoner som lider av DESD (dvs. multippel sklerose) så vel som andre tilstander der blæreoveraktivitet ser ut til å være drevet av utløpshinder (dvs. Benign prostatahyperplasi).

Hypoteser:

1. BTX-A-injeksjon av den eksterne urethrale sphincter reduserer detrusor-lekkasjepunkttrykket (DLPP) betydelig.
2. Redusert DLPP under tidlig SCI vil markant redusere blærevevsnervevekstfaktor (NGF).
3. Å redusere DLPP og blære-NGF under tidlig SCI vil redusere komplikasjoner assosiert med nevrogen detrusor-overaktivitet (NDO) og utløpsobstruksjon.