Botox-A injekció a hólyag működésének javítására korai gerincvelő-sérülés esetén (#H-20344)

Évente körülbelül 10 000 gerincvelő-sérülés (SCI) fordul elő, amelyek többsége férfiaknál (80%). Sok ilyen betegnél neurogén húgyhólyag diszfunkció (NGB) alakul ki, amelyet a detrusor izom túlműködése jellemez, amelyet detrusor túlműködésnek (DO) vagy detrusor hyperreflexiának (DH) neveznek. Kialakulhat detrusoros külső záróizom-dyssynergia (DESD), amely a záróizom kóros/koordinálatlan reakciója a hólyag-összehúzódásra. E tényezők kombinációja a betegek akár 50%-ában hosszú távú szövődményekhez vezethet. Ezek a szövődmények közé tartozik a hydronephrosis, az autonóm dysreflexia, a vesicoureteralis reflux, a nephrolithiasis, a szepszis, a veseelégtelenség vagy veseelégtelenség, sőt a halál. Az NGB fiziológiájával kapcsolatos alapvető ismereteink, valamint a tiszta szakaszos katéterezés (CIC) koncepciójának több évtizeddel ezelőtti bevezetése jelentősen csökkentette az SCI-s betegek veseszövődményei miatti halálozási arányt. Mindazonáltal továbbra is jelentős mértékű megbetegedést és kockázatot tapasztalnak ezek a betegek a DESD hiányos megértése miatt; fejlődése és a hólyag működésére gyakorolt ​​későbbi hatása egyaránt. Feltételezzük, hogy a detrusor hiperkontraktilitás kialakulásának elsődleges hajtóereje a külső urethralis sphincter (EUS) megnövekedett tónusa által okozott elzáródás. Ezen túlmenően feltételezzük, hogy a DESD-ben szenvedő betegeknél a nagynyomású obstruktív ürítési minták elősegítik a hólyagfal simaizom hipertrófiájának és fibrózisának kialakulását, a hólyag-compliance elvesztését és a fent felsorolt ​​szövődmények kialakulását.

A neurogén hólyag kezelésének legtöbb lehetősége az SCI-s betegek populációjában a húgyhólyag telődési nyomásának és az obstruktív ürítési minták csökkentésére irányul, akár a hólyag túlműködésének csökkentésével (pl. antimuszkarin szerek) vagy a hólyag kimeneti ellenállásának csökkentésével (pl. alfa 1-adrenerg receptor antagonisták, sphincterotomia, UroLume stent behelyezés vagy botulinum toxin injekció a külső húgycső záróizomba). A kezeléseket azonban általában nem kezdik meg addig, amíg ezek a reflexürítési minták már kialakultak. Szinte minden supraconalis elváltozásban szenvedő betegnél, függetlenül a sérülés neurológiai szintjétől vagy a végső ürítési mintázattól, flexibilis hólyag van az SCI utáni akut és szubakut időszakban. Ez az időszak 1 hónaptól 1 évig tarthat (általában 6-8 hét), amely után a gerincreflex ürülése alakul ki. A dyssynergic vizeletürítési minták leggyakrabban a nyaki és a mellkasi (supraconalis) léziókban fordulnak elő, míg a flexicus ürítési minták az ágyéki és keresztcsonti conalis és infraconalis sérüléseknél dominálnak. E szabály alól azonban számos kivétel van, különösen a hiányos elváltozások esetében, ezért az urodinamikai vizsgálat fontos eleme minden SCI-beteg értékelésének.

Idegnövekedési faktor (NGF): Szerep az obstruktív uropátiában: Az idegpályák átrendeződéséhez és a hiperaktív és dyssynergikus ürítés kialakulásához vezető folyamatok nem teljesen ismertek. Az SCI-t követő idegi plaszticitás mögött meghúzódó lehetséges mechanizmusok magukban foglalhatják a húgyhólyag neurotróf faktorainak szintjének megváltozását. Az idegnövekedési faktor (NGF) egy jelátviteli fehérje, amelyről úgy gondolják, hogy kiemelkedő szerepet játszik a húgyhólyag-reflexürítési mechanizmusok kialakulásának közvetítésében a hólyag diszfunkció különböző rendellenességeiben, beleértve a neurogén és nem neurogén eredetű hólyagkivezetési elzáródást és a krónikus hólyaggyulladást (pl. interstitialis cystitis). A vizsgálatok azt találták, hogy az NGF hatásainak immunizálással történő gátlásával a hólyaghiperaktivitás fokozódása és a detrusor sphincter dyssynergia kialakulása megelőzhető volt SCI-patkányokban. Végül az SCI humán betegeken végzett vizsgálatok azt találták, hogy a hólyag hiperaktivitása, valamint a hólyag NGF szöveti szintje szignifikánsan csökkent a hólyag BTX-A kezelés hatására.

A BOTOX® (A típusú botulinum toxin) tisztított neurotoxin komplex egy steril, vákuumszárított tisztított A típusú botulinum toxin, amelyet kazein hidrolizátumot, glükózt és élesztőkivonatot tartalmazó tápközegben termesztett Clostridium botulinum A típusú Hall törzs fermentációjával állítanak elő. A tenyészoldatból dialízissel és egy sor savas kicsapással egy neurotoxinból és több járulékos fehérjéből álló komplexmé tisztítják. A komplexet Albumin Humant tartalmazó steril nátrium-klorid-oldatban oldjuk, és sterilen szűrjük (0,2 mikron) a töltés és a vákuumszárítás előtt.

Egy egység BOTOX megfelel a számított átlagos intraperitoneális letális dózisnak (LD50) egerekben. A vizsgálat végrehajtásához használt módszer az Allergan termékére, a BOTOX®-ra specifikus. A vizsgálat specifikus részletei miatt, mint például a vivőanyag, a hígítási séma és a különböző egér LD50 vizsgálatok laboratóriumi protokollja, a BOTOX biológiai aktivitásának egységei nem hasonlíthatók össze és nem alakíthatók át semmilyen más botulinum toxin egységeihez vagy bármely más toxinhoz. specifikus vizsgálati módszer. Ezért a fajok különböző botulinum neurotoxin szerotípusokkal szembeni érzékenységében mutatkozó különbségek kizárják, hogy a BOTOX körülbelül 20 egység/nanogramm neurotoxin protein komplex.

Minden BOTOX injekciós üveg 100 egység (E) Clostridium botulinum A típusú neurotoxin komplexet, 0,5 milligramm humán albumint és 0,9 milligramm nátrium-kloridot tartalmaz steril, vákuumszárított formában, tartósítószer nélkül.

Botulinum toxin (BTX-A) a DESD kezelésére: A botulinum toxin, amelyet először van Ermengem izolált 1897-ben, az ember által ismert legerősebb biológiai toxin. Az alap- és klinikai kutatások révén a klinikusok ezt a halálos toxint egészségügyi előnyökké alakították át. A BTX-A életképes lehetőséget jelent a DESD kezelésében. Befecskendezve a toxin a külső záróizom neuromuszkuláris találkozásánál hat, és blokkolja az acetilkolin vezikuláris transzportját; lényegében kémiai denervációt hoz létre. A klinikai hatások 2-3 napon belül jelentkeznek, és visszafordíthatók, mivel 3-6 hónapon belül a terminális ideg sarjadzik.

A DESD-vel kapcsolatos tanulmányok többsége a BTX-A injekciót követően több kimeneti mérőszámot vizsgált: az ürítés utáni maradék (PVR) változása, a húgycső nyomásprofiljának változása (UPP-statikus vagy dinamikus), a húgyhólyag nyomásának változása az ürítés során, a gyakoriság változása vagy az autonóm dysreflexia (AD) súlyossága és a tünetek megváltozása vagy a beteg elégedettsége az eljárással. Ismét a BTX-A-val kezelt betegek PVR és UPP javulását mutatták ki, hasonlóan az előző vizsgálatukhoz.

Mindazonáltal, míg a BTX-A-val végzett legtöbb DESD-vizsgálat a detrusor és a húgycső nyomásának, valamint a PVR-nek jelentős csökkenését dokumentálta, a korábbi kutatások kimutatták, hogy a detrusor szivárgásponti nyomás (DLPP) a legjobb prognosztikai mérőszám a felső traktus károsodására neurogén hólyagbetegeknél. . Ezt az alapkoncepciót megerősítették külső sphincterotomiás vizsgálatok, amelyek azt mutatják, hogy a 40 cm H2O alatti DLPP elérésének elmulasztása növeli a felső traktus károsodásának gyakoriságát. Ez a megállapítás rávilágít annak fontosságára, hogy a BTX-kezelés DESD-kezelésének hatékonyságát vizsgáló jövőbeni tanulmányok a DLPP-t használják az eljárás sikerének objektív mércéjeként.

Előzetes adatok: A BTX-A hatása a húgycső kimeneti ellenállására a szivárgásponti nyomás változásának mérésével. E vizsgálatok célja a BTX-A in vivo húgycső ellenállásra gyakorolt ​​hatásának értékelése volt a szivárgásponti nyomás (LPP) mérésével függőleges billenő asztallal és intravesicalis nyomásbilincssel.

Nőstény SD patkányokat (n=8; 220-250 g) uretánnal (1,2 g/kg) érzéstelenítettünk, és intraperitoneálisan BTX-A-val (100 u) vagy sóoldattal injektáltuk 18 órával a kísérletezés előtt. Az LPP-t a nikotinreceptor antagonista - bungarotoxin (BGT) és a ganglionblokkoló hexametónium (HEX) beadása előtt és után regisztrálták.

A BGT szignifikánsan, 46%-kal csökkentette az LPP-t a kontroll állatokban, de nem volt észrevehető hatása a BTX-A-val kezelt állatokban. Összehasonlításképpen, a BTX-A kezelés 47%-kal csökkentette az LPP-t az alapértékekhez képest a kontroll állatokban. A ganglionblokkolónak, a HEX-nek nem volt észrevehető hatása sem a kontroll, sem a BTX-A-val kezelt állatokra.

A BTX-A szignifikánsan csökkentette a bazális LPP-t ugyanolyan mértékben, mint a BGT, megerősítve in vivo hatását a harántcsíkolt neuromuszkuláris junctióban. Mindazonáltal az a tény, hogy a HEX-nek egyik csoportban sem volt észrevehető hatása, arra utal, hogy a szimpatikus tónus nem kiemelkedő összetevője a nőstény patkányok kimeneti ellenállásának, és nem biztos, hogy megfelelő in vivo modell a BTX-A húgycső adrenerg utakra gyakorolt ​​hatásának leírására. . Bár eredetileg a rágcsálók stresszes vizelet-inkontinenciájának értékelési módszerére tervezték, ezt a módszert valójában a húgyhólyag feltöltődése során fellépő intravezikális nyomást méri, amelynél vizeletszivárgás lép fel, azaz a detrusor szivárgásponti nyomást (DLPP). A BTX-A által indukált DLPP jelentős csökkenése ebben az állatmodellben igazolja a BTX-A potenciális hatását a DLPP-re DESD-ben szenvedő emberekben.

BTX-A húgycső záróizom injekciók emberekben: Hatvannyolc beteg kapott húgycső záróizom injekciót a DESD vagy a medencefenék görcsösségéből adódó húgyhólyag kivezetési elzáródás miatt. A betegek átlagéletkora 53 év volt (21-71 év), és a kimeneti elzáródás hátterében álló patofiziológia a következők voltak: gerincvelő-sérülés (n=9), sclerosis multiplex (n=32), stroke (n=4), egyéb (n=8) ), idiopátiás retenció / medencefenék spasticitása (n=15). A betegek 100 egység BTX-A-t fecskendeztek be a külső húgycső záróizomba helyi vagy általános érzéstelenítésben. A műtét után a maximális detrusor nyomás jelentős csökkenése (81-52 cm H2O, p

Jelentősége: Ezeknek a kísérleteknek a jelentősége abból indul ki, hogy javasolt beavatkozásunk a gerincvelő korai sérülésekor történik (pl. 8 héten belül) a kóros hólyagreflexpályák megjelenése előtt. Ezen kívül a javasolt projektünk a következő lenne: 1. A legnagyobb, prospektív randomizált vizsgálat, amely a BTX-A urethralis záróizom injekció hatásait vizsgálja a detrusor külső záróizom-dyssynergia (DESD) kezelésére, és az első, amely a BTX-A hatását vizsgálta a detrusor szivárgásponti nyomásra (DLPP); 2. Az első tanulmány annak értékelésére, hogy a DESD által okozott húgyhólyag kimeneti elzáródás milyen szerepet játszik a hólyag hiperaktivitás és a hólyag diszfunkcióból eredő szövődmények kialakulásában; 3. Az első vizsgálat, amely a jelátviteli fehérje idegnövekedési faktor (NGF) hólyagszöveti szintjét vizsgálta a korai SCI során, majd ismét hólyag hiperreflexiás mintázatok kialakulása; 4. Az első vizsgálat, amely a BTX-A kimeneti ellenállás csökkentésének hatását értékeli a hólyag NGF szintjére. Ha hipotéziseink beigazolódnak, a kezelt betegek kevesebb inkontinenciát mutatnak, alacsonyabb dózisú antikolinerg gyógyszert igényelnek, és elkerülhetők a javaslatban korábban felsorolt ​​DESD szövődmények. Bár ez a tanulmány a megírt formában mérsékelt hosszúságú (azaz összesen 5 év), reméljük, hogy jelentős eredményeket találva meg tudjuk ragadni ennek a populációnak a longitudinális történetét azáltal, hogy a követést hosszabb időtartamra (pl. >10 év). Ezenkívül a BTX-A kezelés kiterjeszthető más, DESD-ben szenvedő neurogén populációkra is (pl. Szklerózis multiplex), valamint egyéb olyan állapotok, amikor a hólyag túlműködését úgy tűnik, hogy a kimeneti elzáródás okozza (pl. Jóindulatú prosztata hiperplázia).

Hipotézisek:

1. A külső urethraalis záróizom BTX-A injekciója jelentősen csökkenti a detrusor szivárgásponti nyomást (DLPP).
2. A korai SCI során csökkent DLPP jelentősen csökkenti a hólyagszövet idegnövekedési faktorát (NGF).
3. A DLPP és a hólyag NGF csökkentése a korai SCI során csökkenti a neurogén detrusor túlaktivitással (NDO) és a kimeneti elzáródással kapcsolatos szövődményeket.