Botox-A-Injektion zur Verbesserung der Blasenfunktion bei früher Rückenmarksverletzung (#H-20344)

Etwa 10.000 Rückenmarksverletzungen (SCI) ereignen sich jedes Jahr, die meisten davon bei Männern (80 %). Viele dieser Patienten entwickeln eine neurogene Blasendysfunktion (NGB), die durch eine Überaktivität des Detrusormuskels gekennzeichnet ist, die als Detrusorüberaktivität (DO) oder Detrusorhyperreflexie (DH) bezeichnet wird. Sie können auch eine Dyssynergie des äußeren Sphinkters des Detrusors (DESD) entwickeln, eine abnormale/unkoordinierte Reaktion des Schließmuskels auf die Blasenkontraktion. Eine Kombination dieser Faktoren kann bei bis zu 50 % der Patienten zu Langzeitkomplikationen führen. Zu diesen Komplikationen gehören Hydronephrose, autonome Dysreflexie, vesikoureteraler Reflux, Nephrolithiasis, Sepsis, Niereninsuffizienz oder -versagen und sogar Tod. Unser grundlegendes Verständnis der Physiologie von NGB sowie die Einführung des Konzepts der sauberen intermittierenden Katheterisierung (CIC) vor mehreren Jahrzehnten hat die Sterblichkeitsrate aufgrund von Nierenkomplikationen bei SCI-Patienten erheblich reduziert. Dennoch besteht aufgrund unseres unvollständigen Verständnisses von DESD weiterhin ein erhebliches Maß an Morbidität und Risiko, das diese Patienten erfahren; sowohl seine Entwicklung als auch die anschließende Auswirkung auf die Blasenfunktion. Wir postulieren, dass ein primärer Antrieb zur Erzeugung einer Detrusor-Hyperkontraktilität die Obstruktion ist, die durch einen erhöhten Tonus innerhalb des äußeren Harnröhrenschließmuskels (EUS) entsteht. Darüber hinaus stellen wir die Hypothese auf, dass obstruktive Hochdruckentleerungsmuster bei Patienten mit DESD die Entwicklung einer Hypertrophie und Fibrose der glatten Muskulatur der Blasenwand, einen Verlust der Blasencompliance und die Entwicklung der oben aufgeführten Komplikationen fördern.

Die meisten unserer Behandlungsoptionen für die neurogene Blase in der QSL-Patientenpopulation zielen darauf ab, den Blasenfülldruck und obstruktive Miktionsmuster zu reduzieren, indem entweder die Blasenüberaktivität (d. h. Antimuskarinika) oder durch Verringerung des Blasenaustrittswiderstands (d. h. alpha-1-adrenerge Rezeptorantagonisten, Sphinkterotomie, UroLume-Stentplatzierung oder Botulinumtoxin-Injektion des äußeren Harnröhrenschließmuskels). Typischerweise werden Behandlungen jedoch erst eingeleitet, wenn sich diese Reflexentleerungsmuster bereits entwickelt haben. Fast alle Patienten mit suprakonalen Läsionen zeigen unabhängig von ihrem neurologischen Verletzungsgrad oder ihrem endgültigen Miktionsmuster areflexische Blasen während der akuten und subakuten Zeit nach einer Rückenmarksverletzung. Dieser Zeitraum kann zwischen 1 Monat und 1 Jahr (typischerweise 6-8 Wochen) dauern, danach entwickelt sich eine spinale Reflexentleerung. Dyssynerge Miktionsmuster treten am häufigsten bei zervikalen und thorakalen (suprakonalen) Läsionen auf, während flexische Miktionsmuster bei lumbalen und sakralen konalen und infrakonalen Verletzungen vorherrschen. Es gibt jedoch viele Ausnahmen von dieser Regel, insbesondere bei inkompletten Läsionen, und deshalb ist die urodynamische Untersuchung ein wichtiger Bestandteil bei der Beurteilung jedes SCI-Patienten.

Nervenwachstumsfaktor (NGF): Rolle bei obstruktiver Uropathie: Die Prozesse, die zur Reorganisation der Nervenbahnen und zur Entstehung von hyperaktiver und dyssynerger Blasenentleerung führen, sind unvollständig verstanden. Mögliche Mechanismen, die der neuralen Plastizität nach einer QSL zugrunde liegen, könnten Änderungen der Spiegel neurotropher Faktoren in der Blase umfassen. Nervenwachstumsfaktor (NGF) ist ein Signalprotein, von dem angenommen wird, dass es eine herausragende Rolle bei der Vermittlung der Entwicklung von Blasenreflex-Entleerungsmechanismen bei verschiedenen Störungen der Blasenfunktionsstörung spielt, einschließlich neurogener und nicht-neurogener Obstruktion des Blasenausgangs und chronischer Blasenentzündung (d. h. interstitielle Zystitis). Studien haben herausgefunden, dass durch die Hemmung der Wirkungen von NGF durch Immunisierung eine Verstärkung der Blasenhyperaktivität und Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie bei SCI-Ratten verhindert wurde. Schließlich ergaben Studien an humanen SCI-Patienten, dass die Hyperaktivität der Blase sowie die NGF-Gewebespiegel der Blase durch die BTX-A-Behandlung der Blase signifikant reduziert wurden.

BOTOX® (Botulinum Toxin Type A) Purified Neurotoxin Complex ist ein steriles, vakuumgetrocknetes, gereinigtes Botulinumtoxin Typ A, das durch Fermentation des Hall-Stammes Clostridium botulinum Typ A hergestellt wird, der in einem Medium gezüchtet wird, das Caseinhydrolysat, Glucose und Hefeextrakt enthält. Es wird aus der Kulturlösung durch Dialyse und eine Reihe von Säurefällungen zu einem Komplex gereinigt, der aus dem Neurotoxin und mehreren akzessorischen Proteinen besteht. Der Komplex wird in steriler Natriumchloridlösung gelöst, die Albumin Human enthält, und wird vor dem Abfüllen und Vakuumtrocknen sterilfiltriert (0,2 Mikrometer).

Eine Einheit BOTOX entspricht der berechneten mittleren intraperitonealen letalen Dosis (LD50) bei Mäusen. Die zur Durchführung des Assays verwendete Methode ist spezifisch für das Produkt von Allergan, BOTOX®. Aufgrund spezifischer Details dieses Assays wie Vehikel, Verdünnungsschema und Laborprotokolle für die verschiedenen Maus-LD50-Assays können die Einheiten der biologischen Aktivität von BOTOX nicht mit Einheiten eines anderen Botulinumtoxins oder eines mit einem anderen bewerteten Toxins verglichen oder in Einheiten umgerechnet werden spezifisches Assay-Verfahren. Daher schließen Unterschiede in der Empfindlichkeit der Arten gegenüber verschiedenen Botulinum-Neurotoxin-Serotypen aus, dass BOTOX ungefähr 20 Einheiten/Nanogramm des Neurotoxin-Proteinkomplexes enthält.

Jede Durchstechflasche BOTOX enthält 100 Einheiten (U) Clostridium botulinum Typ A Neurotoxin-Komplex, 0,5 Milligramm Albumin Human und 0,9 Milligramm Natriumchlorid in steriler, vakuumgetrockneter Form ohne Konservierungsmittel.

Botulinumtoxin (BTX-A) zur Behandlung von DESD: Botulinumtoxin, erstmals 1897 von van Ermengem isoliert, ist das stärkste biologische Toxin, das dem Menschen bekannt ist. Durch Grundlagenforschung und klinische Forschung konnten Kliniker dieses tödliche Toxin in einen gesundheitlichen Vorteil umwandeln. BTX-A stellt eine praktikable Option in der Behandlung von DESD dar. Wenn es injiziert wird, wirkt das Toxin an der neuromuskulären Verbindung des äußeren Schließmuskels, um den Vesikeltransport von Acetylcholin zu blockieren; im Wesentlichen eine chemische Denervation erzeugen. Die klinischen Wirkungen setzen innerhalb von 2-3 Tagen ein und sind reversibel, da die Endnervensprossung innerhalb von 3-6 Monaten auftritt.

Die meisten Studien zu DESD haben mehrere Ergebnismessungen nach der BTX-A-Injektion untersucht: Änderung des Residuums nach der Blasenentleerung (PVR), Änderung des Harnröhrendruckprofils (UPP-statisch oder dynamisch), Änderung des Blasendrucks während der Entleerung, Änderung der Häufigkeit oder Schweregrad der autonomen Dysreflexie (AD) und Änderung der Symptome oder Zufriedenheit des Patienten mit dem Verfahren. Wieder einmal zeigten die mit BTX-A behandelten Patienten Verbesserungen bei PVR und UPP, ähnlich wie in ihrer vorherigen Studie.

Während jedoch die meisten Studien mit BTX-A für DESD signifikante Reduktionen des Detrusor- und Harnröhrendrucks sowie des PVR dokumentiert haben, haben frühere Untersuchungen gezeigt, dass der Detrusor-Leckpunktdruck (DLPP) das beste prognostische Maß für eine Schädigung der oberen Harnwege bei Patienten mit neurogener Blase ist . Dieses grundlegende Konzept wurde durch Studien zur externen Sphinkterotomie bestätigt, die zeigten, dass das Nichterreichen eines DLPP unter 40 cm H2O die Häufigkeit einer Verschlechterung der oberen Atemwege erhöht. Dieses Ergebnis unterstreicht die Bedeutung, dass zukünftige Studien, die die Wirksamkeit der BTX-Behandlung bei DESD untersuchen, DLPP als objektives Maß für den Erfolg des Verfahrens verwenden werden.

Vorläufige Daten: Wirkung von BTX-A auf den Harnröhrenausgangswiderstand durch Messung von Änderungen des Leckstellendrucks. Der Zweck dieser Untersuchungen bestand darin, die Wirkungen von BTX-A auf den Harnröhrenwiderstand in vivo zu bewerten, indem der Leckpunktdruck (LPP) mit einem vertikalen Kipptisch und einer intravesikalen Druckklemme gemessen wurde.

Weibliche SD-Ratten (n = 8; 220-250 g) wurden mit Urethan (1,2 g/kg) anästhesiert und 18 Stunden vor dem Experiment intraperitoneal mit entweder BTX-A (100 E) oder Kochsalzlösung injiziert. LPP wurde vor und nach Verabreichung des Nikotinrezeptorantagonisten Bungarotoxin (BGT) und des Ganglienblockers Hexamethonium (HEX) aufgezeichnet.

BGT verringerte den LPP bei Kontrolltieren signifikant um 46 %, hatte aber keine merkliche Wirkung bei mit BTX-A behandelten Tieren. Im Vergleich dazu senkte die Behandlung mit BTX-A LPP um 47 % im Vergleich zu den Ausgangswerten bei Kontrolltieren. Der Ganglienblocker HEX hatte weder auf die Kontrolltiere noch auf die mit BTX-A behandelten Tiere eine nennenswerte Wirkung.

BTX-A verringerte signifikant das basale LPP im gleichen Ausmaß wie BGT, was seine In-vivo-Potenz an der gestreiften neuromuskulären Verbindung bestätigt. Die Tatsache, dass HEX in beiden Gruppen keine nennenswerte Wirkung hatte, legt jedoch nahe, dass der sympathische Tonus keine herausragende Komponente des Auslasswiderstands bei weiblichen Ratten ist und möglicherweise kein geeignetes In-vivo-Modell zur Beschreibung der Wirkungen von BTX-A auf urethrale adrenerge Wege darstellt . Obwohl ursprünglich als Methode zur Bewertung der Belastungsharninkontinenz bei Nagetieren konzipiert, misst diese Methode tatsächlich den intravesikalen Druck während der Blasenfüllung, bei dem ein Harnverlust auftritt, d. h. den Detrusor-Leckpunktdruck (DLPP). Die durch BTX-A induzierte deutliche Abnahme von DLPP in diesem Tiermodell bestätigt die potenziellen Wirkungen von BTX-A auf DLPP bei Menschen mit DESD.

BTX-A-Injektionen in den Harnröhrenschließmuskel beim Menschen: 68 Patienten erhielten Injektionen in den Harnröhrenschließmuskel wegen einer Obstruktion des Blasenausgangs infolge von DESD oder Spastik des Beckenbodens. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 53 (Bereich 21–71) und die zugrunde liegende Pathophysiologie für eine Ausgangsobstruktion umfasste: Rückenmarksverletzung (n = 9), Multiple Sklerose (n = 32), Schlaganfall (n = 4), andere (n = 8). ), idiopathische Retention/Beckenbodenspastik (n=15). Den Patienten wurden 100 Einheiten BTX-A in ihre äußeren Harnröhrensphinkter unter Lokalanästhesie oder Vollnarkose injiziert. Postoperativ kommt es zu einem signifikanten Abfall des maximalen Detrusordrucks (81 cm bis 52 cm H2O, p

Bedeutung: Die Bedeutung dieser Experimente beginnt mit der Tatsache, dass unsere vorgeschlagene Intervention während einer frühen Rückenmarksverletzung (d.h. innerhalb von 8 Wochen), bevor pathologische Blasenreflexbahnen aufgetreten sind. Außerdem wäre unser vorgeschlagenes Projekt: 1. Die größte, prospektive, randomisierte Studie, die die Auswirkungen einer Injektion von BTX-A in den Harnröhrensphinkter bei Detrusor-External-Sphinkter-Dyssynergie (DESD) untersucht, und die erste, die die Wirkung von BTX-A auf den Detrusor-Leckpunktdruck (DLPP) untersucht; 2. Die erste Studie zur Bewertung der Rolle, die die Obstruktion des Blasenausgangs durch DESD bei der Entwicklung einer Blasenhyperaktivität und der Entwicklung von Komplikationen aufgrund einer Blasenfunktionsstörung spielt; 3. Die erste Studie, in der die Blasengewebespiegel des Signalproteins Nervenwachstumsfaktor (NGF) während einer frühen SCI und dann erneut, sobald sich hyperreflexive Blasenmuster entwickeln, profiliert werden, und; 4. Die erste Studie, die die Wirkung der Verringerung des Auslasswiderstands mit BTX-A auf die NGF-Spiegel in der Blase bewertet. Wenn sich unsere Hypothesen als richtig erweisen, werden die behandelten Patienten weniger Inkontinenz aufweisen, niedrigere Dosen von Anticholinergika benötigen und die früher in diesem Vorschlag aufgeführten Komplikationen von DESD vermeiden. Obwohl diese Studie in der geschriebenen Form von mäßiger Länge ist (d. h. insgesamt 5 Jahre), hoffen wir, dass wir durch das Auffinden signifikanter Ergebnisse in der Lage sein werden, eine Längsgeschichte dieser Population zu erfassen, indem wir die Nachbeobachtung auf eine längere Dauer (d. h. > 10 Jahre). Darüber hinaus könnte die Behandlung mit BTX-A auf andere neurogene Populationen ausgeweitet werden, die an DESD leiden (d. h. Multiple Sklerose) sowie andere Zustände, bei denen die Blasenüberaktivität anscheinend durch eine Obstruktion des Auslasses verursacht wird (z. Benigne Prostatahyperplasie).

Hypothesen:

1. Die BTX-A-Injektion des äußeren Harnröhrensphinkters senkt den Detrusor-Leckpunktdruck (DLPP) signifikant.
2. Ein verringerter DLPP während einer frühen Rückenmarksverletzung wird den Blasengewebe-Nervenwachstumsfaktor (NGF) deutlich reduzieren.
3. Die Reduzierung von DLPP und Blasen-NGF während einer frühen SCI verringert Komplikationen, die mit einer neurogenen Detrusor-Überaktivität (NDO) und einer Obstruktion des Auslasses verbunden sind.