アルコール依存症の新しい薬物療法：オランザピン

この研究の最初の目標は、オランザピンがアルコールへの合図誘発渇望（すなわち、主観的な渇望、およびアルコールの合図にさらされた後の中脳と前頭前皮質の活性化）を減らし、サンプルのアルコール使用を減らすのに有効かどうかを判断することです.アルコール依存症。 2 番目の目標は、アルコール使用行動に対するオランザピンの効果が、合図によって誘発される渇望に対するオランザピンの効果によって媒介されるかどうかを判断することによって、変化の推定メカニズムをテストすることです。 最終的な目標は、遺伝子の違いがオランザピンの効果を緩和するかどうかを調べることです. [ここで調べた多型には、エクソン 3 にさまざまな数のタンデム反復 (VNTR) を持つ D4 ドーパミン受容体遺伝子 (DRD4) が関与している (Van Tol et al., 1992)。 DRD4 VNTRに関して、7回以上の反復を持つ対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを持つ個体は、以降DRD4 L個体と呼ばれ、7未満の反復を持つ対立遺伝子を持つ個体は、以後DRD4 S個体と呼ばれます。

ドーパミン拮抗薬とアルコール渇望に関する実験室での研究に加えて (例えば、Modelll et al., 1993; Hutchison et al., 2001)、最近の臨床報告では、強力な D4 受容体拮抗薬であるクロザピンが併存疾患のある個人の薬物乱用を減らすことが示唆されています。薬物乱用/依存 (Green et al., 1999; Zimmet et al., 2000; Lee et al., 1998) と、特にアルコールの使用 (Drake et al., 2000)。 動物実験では、クロザピンがニコチンの自発的摂取を減らすことも示唆されています (Kameda et al., 2000)。 これらの初期の発見のいくつかを考慮して、私たちは、重度の社会的飲酒者のアルコール消費後の合図誘発渇望および渇望に対するオランザピンの影響の実験室試験を実施しました（Hutchison et al。、2001）. オランザピンをテストすることにしたのは、クロザピンほど強力ではありませんが、D4 受容体も標的とすることと、ドーパミン受容体をより広く標的とし、D4 をより具体的に標的とする FDA 承認薬の中でオランザピンが最良の副作用プロファイルを持っていたためです。 この最初のテストでは、オランザピンが 2 つの別々の実験セッションで飲酒衝動の 2 つの別々の測定値に対するアルコールの手がかりの効果を減衰させ、オランザピンがアルコール摂取後の飲酒衝動の増加を防ぐことが示されました。 飲酒への衝動に対する効果に関して、この研究の発見は、この食欲行動が中脳辺縁系のドーパミン活性化によって部分的に媒介されるという理論的前提と概ね一致しています。

オランザピンを使用した以前の結果を再現して拡張するために、オランザピン（5 mg）がアクティブコントロール薬として使用されたシプロヘプタジン（4 mg）と比較して渇望を軽減するかどうかを調べるために、2番目の研究が設計されました. ヒトのアルコール渇望を標的とする薬剤の試験で、このような厳格な実験的制御を使用した他の公開された研究は (私たちの知る限り) ないことに注意することが重要です。 たとえば、ナルトレキソンを使用した以前の研究では、プラセボ コントロールのみが使用されています。 この調査の結果は、オランザピンとシプロヘプタジンが同等レベルの鎮静作用をもたらすことを示していました。 しかし、オランザピンは、シプロヘプタジンと比較して、アルコール摂取前後の渇望を大幅に減少させました (Hutchison et al., 2003)。 さらに、DRD4 VNTR 多型相互作用による重要な薬物療法があり、オランザピンは、特に DRD4 L 個体の間で、アルコール誘発性渇望を減少させました。 これらの調査結果を拡張するために、アルコール依存症の治療におけるオランザピンの 12 週間のランダム化二重盲検試験を実施しました (Hutchison et al., in press)。 私たちの以前の研究と一致して、結果は、オランザピンがDRD4 L個人の間で誘発された渇望とアルコール消費を大幅に減少させたが、DRD4 S個人ではそうではなかったことを示唆しました。 これらの最後の 2 つの研究は両方とも、ボルダー GCRC で実施されました。

ここでは、二重盲検、プラセボ対照 3 (投薬: オランザピン 5 mg、オランザピン 2.5 mg、対プラセボ) x 7 (時間: ベースライン、2、4、8、12、24、36 週間) 混合要因計画、投薬が被験者間因子であり、時間が被験者内因子である場合、治療結果の仮説をテストするために使用されます。 被験者は、オランザピン (5 mg)、オランザピン (2.5 mg)、またはプラセボのいずれかを 12 週間投与するように無作為に割り当てられ、各投薬グループに同数の DRD4 L 個体が存在するようになります。 すべての被験者は、投薬管理/支持療法の7セッションも受けます（詳細は下記）。 フォローアップ評価は、4、8、12 週間 (治療終了)、24 週間、および 36 週間で取得されます。