알코올 의존에 대한 새로운 약물 요법: Olanzapine

이 연구의 첫 번째 목표는 올란자핀이 알코올에 대한 단서 유도 갈망(즉, 알코올 단서에 노출된 후 중뇌와 전전두엽 피질의 활성화뿐만 아니라 주관적 갈망)을 줄이고 다음 샘플에서 알코올 사용을 줄이는 데 효과적인지 여부를 결정하는 것입니다. 알코올 의존 대상자. 두 번째 목표는 알코올 사용 행동에 대한 올란자핀의 효과가 단서 유발 갈망에 대한 올란자핀의 효과에 의해 매개되는지 여부를 결정함으로써 추정되는 변화 메커니즘을 테스트하는 것입니다. 최종 목표는 유전적 차이가 올란자핀의 효과를 조절하는지 여부를 조사하는 것입니다. [여기에서 조사된 다형성은 D4 도파민 수용체 유전자(DRD4)와 관련이 있으며, 이는 엑손 3에서 다양한 수의 직렬 반복(VNTR)을 가지고 있습니다(Van Tol et al., 1992). DRD4 VNTR에 대하여, 7개 이상의 반복을 갖는 대립유전자의 사본을 적어도 1개 이상 갖는 개체를 이하 DRD4 L 개체로 지칭하고, 7개 미만의 반복을 갖는 대립유전자를 갖는 개체를 이하 DRD4 S 개체로 지칭한다.]

도파민 길항제 및 알코올 갈망에 대한 실험실 연구(예: Modell et al., 1993; Hutchison et al., 2001) 외에도 최근 임상 보고서에 따르면 강력한 D4 수용체 길항제인 클로자핀이 동반이환 환자의 물질 남용을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 약물 남용/의존(Green et al., 1999; Zimmet et al., 2000; Lee et al, 1998), 특히 알코올 사용(Drake et al., 2000). 동물 연구에서도 클로자핀이 자발적인 니코틴 섭취를 감소시키는 것으로 나타났습니다(Kameda et al., 2000). 이러한 초기 발견 중 일부를 감안할 때, 우리는 단서 유발 갈망에 대한 올란자핀의 효과에 대한 실험실 테스트를 수행했으며, 사회적 음주를 많이 하는 사람들 사이에서 알코올 소비 후 갈망했습니다(Hutchison et al., 2001). 우리는 올란자핀이 클로자핀만큼 강력하지는 않지만 D4 수용체를 표적으로 하기 때문에, 그리고 올란자핀이 더 광범위하게 도파민 수용체, 특히 D4를 표적으로 하는 FDA 승인 약물 중에서 가장 좋은 부작용 프로파일을 가지고 있기 때문에 테스트하기로 결정했습니다. 이 초기 테스트는 올란자핀이 두 개의 별도 실험 세션에 걸쳐 두 가지 별도의 음주 충동 측정에 대한 알코올 단서의 영향을 약화시켰고 올란자핀이 알코올 섭취 후 음주 충동의 증가를 방지했음을 보여주었습니다. 음주 충동에 미치는 영향과 관련하여, 이 연구 결과는 일반적으로 이러한 식욕 행동이 중변연계 도파민 활성화에 의해 부분적으로 매개된다는 이론적 전제와 일치합니다.

올란자핀에 대한 이전 결과를 복제하고 확장하기 위해 활성 대조 약물로 사용된 사이프로헵타딘(4mg)과 비교하여 올란자핀(5mg)이 갈망을 감소시키는지 여부를 조사하기 위한 두 번째 연구를 설계했습니다. 인간의 알코올 갈망을 목표로 하는 약리학적 제제 테스트에서 이러한 엄격한 실험적 통제를 사용한 다른 출판된 연구(우리가 아는 한)가 없다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 예를 들어, 날트렉손에 대한 이전 연구는 위약 대조군만을 활용했습니다. 이 조사의 결과는 올란자핀과 사이프로헵타딘이 동등한 수준의 진정 작용을 나타냄을 나타냅니다. 그러나 olanzapine은 cyproheptadine에 비해 알코올 섭취 전후에 갈망을 상당히 감소시켰습니다(Hutchison et al., 2003). 더욱이, 올란자핀이 특히 DRD4 L 개인들 사이에서 알코올 유발 갈망을 감소시키는 것과 같은 DRD4 VNTR 다형성 상호작용에 의한 상당한 약물이 있었다. 이러한 결과를 확장하기 위해 우리는 알코올 의존 치료에서 올란자핀의 12주 무작위 이중 맹검 시험을 실시했습니다(Hutchison et al., 출판 중). 우리의 이전 연구와 일치하여 결과는 olanzapine이 DRD4 L 개인 사이에서 유발 된 갈망과 알코올 소비를 유의하게 감소 시켰지만 DRD4 S 개인에게는 그렇지 않은 것으로 나타났습니다. 이 마지막 두 연구는 모두 Boulder GCRC에서 수행되었습니다.

여기서, 이중 맹검, 위약 대조 3(약물: 올란자핀 5mg, 올란자핀 2.5mg, vs. 위약) x 7(시간: 베이스라인, 2, 4, 8, 12, 24, 36주) 혼합 요인 설계, 약물이 피험자 간 요인이고 시간이 피험자 내 요인인 경우 치료 결과 가설을 테스트하는 데 사용됩니다. 피험자는 무작위로 12주 동안 올란자핀(5mg), 올란자핀(2.5mg) 또는 위약을 투여받도록 지정되어 각 약물 그룹에 동일한 수의 DRD4 L 개체가 있게 됩니다. 모든 피험자는 또한 약물 관리/지지 요법의 7개 세션을 받게 됩니다(자세한 내용은 아래 참조). 후속 평가는 4주, 8주, 12주(치료 종료), 24주 및 36주에 이루어집니다.