Uusi farmakoterapia alkoholiriippuvuuteen: olantsapiini

Tutkimuksen ensimmäinen tavoite on selvittää, vähentääkö olantsapiini tehokkaasti vihjeiden aiheuttamaa alkoholinhimoa (eli subjektiivista himoa sekä keskiaivojen ja etuaivojen aivokuoren aktivointia alkoholivihjeille altistumisen jälkeen) ja vähentää alkoholin käyttöä näytteessä alkoholista riippuvaisia ​​aiheita. Toinen tavoite on testata oletettua muutosmekanismia määrittämällä, välittyykö olantsapiinin vaikutus alkoholinkäyttökäyttäytymiseen olantsapiinin vaikutus vihjeiden aiheuttamaan himoon. Lopullisena tavoitteena on tutkia, lieventävätkö geneettiset erot olantsapiinin vaikutuksia. [Tässä tutkittu polymorfismi sisältää D4-dopamiinireseptorigeenin (DRD4), jolla on vaihteleva määrä tandemtoistoja (VNTR) eksonissa 3 (Van Tol et ai., 1992). Mitä tulee DRD4 VNTR:ään, yksilöitä, joilla on vähintään yksi alleelin kopio, jossa on vähintään 7 toistoa, kutsutaan jäljempänä DRD4 L-yksilöiksi, ja yksilöitä, joilla on alle 7 toistoa, kutsutaan jäljempänä DRD4 S-yksilöiksi.]

Dopamiiniantagonisteja ja alkoholinhimoa koskevien laboratoriotutkimusten (esim. Modell et al., 1993; Hutchison et al., 2001) lisäksi viimeaikaiset kliiniset raportit ovat ehdottaneet, että klotsapiini, voimakas D4-reseptorin antagonisti, vähentää päihteiden väärinkäyttöä henkilöiden keskuudessa, joilla on samanaikainen sairaus. päihteiden väärinkäyttö/riippuvuus (Green et ai., 1999; Zimmet et ai., 2000; Lee et al., 1998) ja erityisesti alkoholin käyttö (Drake et ai., 2000). Eläintutkimukset ovat myös osoittaneet, että klotsapiini vähentää vapaaehtoista nikotiinin saantia (Kameda et al., 2000). Joidenkin näistä varhaisista löydöistä johtuen suoritimme laboratoriotestin olantsapiinin vaikutuksista vihjeiden aiheuttamaan himoon ja himoon alkoholinkäytön jälkeen paljon sosiaalisten juojien keskuudessa (Hutchison et al., 2001). Päätimme testata olantsapiinia, koska se kohdistuu myös D4-reseptoriin, vaikkakaan ei niin voimakkaasti kuin klotsapiini, ja koska olantsapiinilla oli paras sivuvaikutusprofiili FDA:n hyväksymistä lääkkeistä, jotka kohdistuvat laajemmin dopamiinireseptoreihin ja tarkemmin D4-reseptoriin. Tämä ensimmäinen testi osoitti, että olantsapiini heikensi alkoholivihjeiden vaikutusta kahteen erilliseen juomisen halun mittaan kahdessa erillisessä kokeessa ja että olantsapiini esti alkoholinkulutuksen jälkeisen juomahalun lisääntymisen. Mitä tulee vaikutuksiin juomisen haluun, tämän tutkimuksen havainnot ovat yleisesti ottaen yhdenmukaisia ​​sen teoreettisen olettaman kanssa, että tämä ruokahaluinen käyttäytyminen on osittain mesolimbisen dopamiinin aktivoitumisen välittäjä.

Toistaaksemme ja laajentaaksemme aiempia tuloksiamme olantsapiinilla, suunniteltiin toinen tutkimus, jossa tutkittiin, vähentääkö olantsapiini (5 mg) himoa verrattuna syproheptadiiniin (4 mg), jota käytettiin aktiivisena kontrollilääkkeenä. On tärkeää huomata, että ei ole olemassa muita julkaistuja tutkimuksia (tietojemme mukaan), joissa olisi käytetty niin tiukkaa kokeellista kontrollia farmakologisen aineen testissä, joka kohdistuu ihmisten alkoholinhimoon. Esimerkiksi aiemmissa naltreksonilla tehdyissä tutkimuksissa on käytetty vain lumelääkettä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että olantsapiini ja syproheptadiini tuottivat vastaavat sedaatiotasot. Olantsapiini kuitenkin vähensi merkittävästi himoa ennen alkoholin nauttimista ja sen jälkeen verrattuna syproheptadiiniin (Hutchison et al., 2003). Lisäksi DRD4 VNTR -polymorfismin vuorovaikutus aiheutti merkittävää lääkitystä siten, että olantsapiini vähensi alkoholin aiheuttamaa himoa erityisesti DRD4 L -henkilöiden keskuudessa. Näiden löydösten laajentamiseksi suoritimme 12 viikon satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen olantsapiinista alkoholiriippuvuuden hoidossa (Hutchison et al., painossa). Aiempien tutkimustemme mukaisesti tulokset viittasivat siihen, että olantsapiini vähensi himoa ja alkoholinkäyttöä merkittävästi DRD4 L -henkilöillä, mutta ei DRD4 S -henkilöillä. Molemmat näistä kahdesta viimeisestä tutkimuksesta suoritettiin Boulder GCRC:ssä.

Tässä kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu 3 (lääke: olantsapiinia 5 mg, olantsapiinia 2,5 mg, vs. lumelääke) x 7 (aika: lähtötaso, 2, 4, 8, 12, 24, 36 viikkoa) sekoitettu tekijämalli, jos lääkitys on koehenkilöiden välinen tekijä ja aika on koehenkilöiden sisäinen tekijä, käytetään hoidon tuloshypoteesien testaamiseen. Koehenkilöt jaetaan satunnaisesti saamaan joko olantsapiinia (5 mg), olantsapiinia (2,5 mg) tai lumelääkettä 12 viikon ajan siten, että jokaisessa lääkeryhmässä on yhtä monta DRD4 L -henkilöä. Kaikki koehenkilöt saavat myös 7 lääkehoito-/tukihoitokertaa (yksityiskohtaiset tiedot alla). Seurantaarvioinnit saadaan viikon 4, 8, 12 (hoidon lopussa), 24 viikon ja 36 viikon kohdalla.