Uma nova farmacoterapia para dependência de álcool: olanzapina

O primeiro objetivo do estudo é determinar se a olanzapina é eficaz na redução do desejo provocado por estímulos (ou seja, desejo subjetivo, bem como ativação do mesencéfalo e do córtex pré-frontal após exposição a estímulos de álcool) para álcool e redução do uso de álcool em uma amostra de dependentes de álcool. O segundo objetivo é testar o suposto mecanismo de mudança, determinando se o efeito da olanzapina no comportamento de uso de álcool é mediado pelo efeito da olanzapina no desejo provocado por estímulos. O objetivo final será examinar se as diferenças genéticas moderam os efeitos da olanzapina. [O polimorfismo examinado aqui envolve o gene do receptor de dopamina D4 (DRD4), que tem um número variável de repetições em tandem (VNTR) no exon 3 (Van Tol et al., 1992). Com relação ao DRD4 VNTR, indivíduos com pelo menos uma cópia de um alelo com 7 ou mais repetições são doravante referidos como indivíduos DRD4 L, e indivíduos com alelos com menos de 7 repetições são doravante referidos como indivíduos DRD4 S.]

Além de estudos laboratoriais sobre antagonistas da dopamina e desejo de álcool (por exemplo, Modell et al., 1993; Hutchison et al., 2001), relatórios clínicos recentes sugeriram que a clozapina, um potente antagonista do receptor D4, reduz o abuso de substâncias entre indivíduos com comorbidade abuso/dependência de substâncias (Green et al., 1999; Zimmet et al., 2000; Lee et al., 1998) e, especificamente, uso de álcool (Drake et al., 2000). Estudos em animais também sugeriram que a clozapina reduz a ingestão voluntária de nicotina (Kameda et al., 2000). Dadas algumas dessas descobertas iniciais, realizamos um teste de laboratório dos efeitos da olanzapina no desejo provocado por estímulos e no desejo após o consumo de álcool entre bebedores sociais pesados ​​(Hutchison et al., 2001). Decidimos testar a olanzapina porque ela também tem como alvo o receptor D4, embora não tão fortemente quanto a clozapina, e porque a olanzapina teve o melhor perfil de efeitos colaterais entre os medicamentos aprovados pela FDA que têm como alvo os receptores de dopamina de forma mais ampla, e o D4 mais especificamente. Este teste inicial demonstrou que a olanzapina atenuou os efeitos dos sinais de álcool em duas medidas separadas de vontade de beber em duas sessões experimentais separadas e que a olanzapina impediu aumentos na vontade de beber após o consumo de álcool. Com relação aos efeitos sobre o desejo de beber, os achados deste estudo são geralmente consistentes com a premissa teórica de que esse comportamento apetitivo é parcialmente mediado pela ativação da dopamina mesolímbica.

Para replicar e estender nossos resultados anteriores com olanzapina, um segundo estudo foi desenhado para examinar se a olanzapina (5 mg) reduziu o desejo em comparação com a ciproheptadina (4 mg), que foi usada como um medicamento de controle ativo. É importante observar que não há outros estudos publicados (até onde sabemos) que usaram um controle experimental tão rigoroso em um teste de um agente farmacológico que visa o desejo de álcool em humanos. Por exemplo, estudos anteriores com naltrexona utilizaram apenas um controle placebo. Os resultados desta investigação indicaram que a olanzapina e a ciproheptadina produziram níveis equivalentes de sedação. No entanto, a olanzapina reduziu significativamente o desejo antes e depois de consumir álcool, em comparação com a ciproheptadina (Hutchison et al., 2003). Além disso, houve uma medicação significativa pela interação do polimorfismo DRD4 VNTR, de modo que a olanzapina reduziu o desejo provocado pelo álcool, particularmente entre os indivíduos DRD4 L. Para estender esses achados, realizamos um estudo randomizado, duplo-cego de 12 semanas com olanzapina no tratamento da dependência de álcool (Hutchison et al., no prelo). Consistente com nossos estudos anteriores, os resultados sugeriram que a olanzapina reduziu significativamente o desejo e o consumo de álcool entre os indivíduos com DRD4 L, mas não entre os indivíduos com DRD4 S. Ambos os dois últimos estudos foram conduzidos no Boulder GCRC.

Aqui, um projeto fatorial misto duplo-cego, controlado por placebo 3 (Medicação: olanzapina 5 mg, olanzapina 2,5 mg, vs. placebo) x 7 (Tempo: Linha de base, 2, 4, 8, 12, 24, 36 semanas), em que a medicação é um fator entre sujeitos e o tempo é um fator dentro dos sujeitos, será usado para testar as hipóteses de resultado do tratamento. Os indivíduos serão designados aleatoriamente para receber olanzapina (5 mg), olanzapina (2,5 mg) ou placebo por um período de 12 semanas, de modo que haja números iguais de indivíduos DRD4 L em cada grupo de medicação. Todos os indivíduos também receberão 7 sessões de gerenciamento de medicação/terapia de suporte (detalhado abaixo). Avaliações de acompanhamento serão obtidas em 4, 8, 12 semanas (final do tratamento), 24 semanas e 36 semanas.