Eine neue Pharmakotherapie für Alkoholabhängigkeit: Olanzapin

Das erste Ziel der Studie ist es, festzustellen, ob Olanzapin bei der Verringerung des durch Reize ausgelösten Verlangens (d. h. des subjektiven Verlangens sowie der Aktivierung des Mittelhirns und des präfrontalen Kortex nach der Exposition gegenüber Alkoholreizen) nach Alkohol und der Reduzierung des Alkoholkonsums in einer Stichprobe wirksam ist alkoholabhängige Personen. Das zweite Ziel besteht darin, den mutmaßlichen Änderungsmechanismus zu testen, indem bestimmt wird, ob die Wirkung von Olanzapin auf das Alkoholkonsumverhalten durch die Wirkung von Olanzapin auf das reizausgelöste Verlangen vermittelt wird. Das endgültige Ziel wird es sein zu untersuchen, ob genetische Unterschiede die Wirkung von Olanzapin moderieren. [Der hier untersuchte Polymorphismus betrifft das D4-Dopamin-Rezeptor-Gen (DRD4), das eine variable Anzahl von Tandem-Wiederholungen (VNTR) in Exon 3 aufweist (Van Tol et al., 1992). In Bezug auf das DRD4-VNTR werden Individuen mit mindestens einer Kopie eines Allels mit 7 oder mehr Wiederholungen im Folgenden als DRD4-L-Individuen bezeichnet, und Individuen mit Allelen, die weniger als 7 Wiederholungen aufweisen, werden im Folgenden als DRD4-S-Individuen bezeichnet.]

Zusätzlich zu Laborstudien zu Dopaminantagonisten und Alkoholverlangen (z. B. Modell et al., 1993; Hutchison et al., 2001) haben neuere klinische Berichte nahegelegt, dass Clozapin, ein potenter D4-Rezeptorantagonist, den Drogenmissbrauch bei Personen mit Begleiterkrankungen reduziert Drogenmissbrauch/-abhängigkeit (Green et al., 1999; Zimmet et al., 2000; Lee et al., 1998) und insbesondere Alkoholkonsum (Drake et al., 2000). Tierstudien haben auch gezeigt, dass Clozapin die freiwillige Aufnahme von Nikotin reduziert (Kameda et al., 2000). In Anbetracht einiger dieser frühen Erkenntnisse führten wir einen Labortest der Wirkung von Olanzapin auf das reizausgelöste Verlangen und das Verlangen nach Alkoholkonsum bei starken Gesellschaftstrinkern durch (Hutchison et al., 2001). Wir haben uns entschieden, Olanzapin zu testen, weil es auch auf den D4-Rezeptor abzielt, wenn auch nicht so stark wie Clozapin, und weil Olanzapin das beste Nebenwirkungsprofil unter den von der FDA zugelassenen Medikamenten hatte, die im weiteren Sinne auf Dopaminrezeptoren und spezieller auf D4 abzielen. Dieser anfängliche Test zeigte, dass Olanzapin die Auswirkungen von Alkoholsignalen auf zwei separate Messungen des Trinkdrangs in zwei separaten experimentellen Sitzungen abschwächte und dass Olanzapin eine Zunahme des Trinkdrangs nach Alkoholkonsum verhinderte. In Bezug auf die Auswirkungen auf den Trinkdrang stimmen die Ergebnisse dieser Studie im Allgemeinen mit der theoretischen Prämisse überein, dass dieses Appetitverhalten teilweise durch mesolimbische Dopaminaktivierung vermittelt wird.

Um unsere früheren Ergebnisse mit Olanzapin zu replizieren und zu erweitern, wurde eine zweite Studie entwickelt, um zu untersuchen, ob Olanzapin (5 mg) das Verlangen im Vergleich zu Cyproheptadin (4 mg), das als aktives Kontrollmedikament verwendet wurde, reduziert. Es ist wichtig anzumerken, dass es (unseres Wissens nach) keine anderen veröffentlichten Studien gibt, die eine so strenge experimentelle Kontrolle in einem Test eines pharmakologischen Mittels verwendet haben, das auf das Verlangen nach Alkohol beim Menschen abzielt. Zum Beispiel haben frühere Studien mit Naltrexon nur eine Placebo-Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigten, dass Olanzapin und Cyproheptadin äquivalente Sedierungsniveaus erzeugten. Allerdings reduzierte Olanzapin im Vergleich zu Cyproheptadin signifikant das Verlangen vor und nach dem Konsum von Alkohol (Hutchison et al., 2003). Darüber hinaus gab es eine signifikante Medikation durch DRD4-VNTR-Polymorphismus-Wechselwirkung, so dass Olanzapin das durch Alkohol ausgelöste Verlangen reduzierte, insbesondere bei DRD4-L-Personen. Um diese Ergebnisse zu erweitern, führten wir eine 12-wöchige, randomisierte, doppelblinde Studie mit Olanzapin zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit durch (Hutchison et al., im Druck). In Übereinstimmung mit unseren früheren Studien deuteten die Ergebnisse darauf hin, dass Olanzapin das Verlangen und den Alkoholkonsum bei DRD4-L-Personen, aber nicht bei DRD4-S-Personen signifikant reduzierte. Diese beiden letzten Studien wurden am Boulder GCRC durchgeführt.

Hier ein doppelblindes, placebokontrolliertes 3 (Medikament: Olanzapin 5 mg, Olanzapin 2,5 mg, vs. Placebo) x 7 (Zeitpunkt: Baseline, 2, 4, 8, 12, 24, 36 Wochen) gemischtes faktorielles Design, wobei die Medikation ein Zwischensubjektfaktor und die Zeit ein Innersubjektfaktor ist, wird verwendet, um die Behandlungsergebnishypothesen zu testen. Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip entweder Olanzapin (5 mg), Olanzapin (2,5 mg) oder Placebo für einen Zeitraum von 12 Wochen erhalten, so dass in jeder Medikationsgruppe die gleiche Anzahl von DRD4 L-Personen vorhanden ist. Alle Probanden erhalten außerdem 7 Sitzungen zum Medikationsmanagement / zur unterstützenden Therapie (siehe unten). Nachuntersuchungen werden nach 4, 8, 12 Wochen (Ende der Behandlung), 24 Wochen und 36 Wochen durchgeführt.