En ny farmakoterapi for alkoholafhængighed: Olanzapin

Det første mål med undersøgelsen er at afgøre, om olanzapin er effektivt til at reducere cue-fremkaldt trang (dvs. subjektiv trang samt aktivering af mellemhjernen og præfrontale cortex efter eksponering for alkohol cues) for alkohol og reducere alkoholforbrug i en prøve af alkoholafhængige personer. Det andet mål er at teste den formodede forandringsmekanisme ved at bestemme, om effekten af ​​olanzapin på alkoholbrugsadfærd medieres af effekten af ​​olanzapin på cue-fremkaldt trang. Det endelige mål vil være at undersøge, om genetiske forskelle modererer virkningerne af olanzapin. [Den her undersøgte polymorfi involverer D4-dopaminreceptorgenet (DRD4), som har et variabelt antal tandemgentagelser (VNTR) i exon 3 (Van Tol et al., 1992). Med hensyn til DRD4 VNTR omtales individer med mindst én kopi af en allel med 7 eller flere gentagelser herefter som DRD4 L-individer, og individer med alleler, der har færre end 7 gentagelser, omtales herefter som DRD4 S-individer.]

Ud over laboratorieundersøgelser af dopaminantagonister og alkoholtrang (f.eks. Modell et al., 1993; Hutchison et al., 2001) har nyere kliniske rapporter antydet, at clozapin, en potent D4-receptorantagonist, reducerer stofmisbrug blandt personer med komorbid stofmisbrug/afhængighed (Green et al., 1999; Zimmet et al., 2000; Lee et al., 1998) og specifikt alkoholbrug (Drake et al., 2000). Dyreforsøg har også antydet, at clozapin reducerer det frivillige indtag af nikotin (Kameda et al., 2000). På baggrund af nogle af disse tidlige fund udførte vi en laboratorietest af virkningerne af olanzapin på cue-fremkaldt trang og trang efter alkoholforbrug blandt store sociale drikkere (Hutchison et al., 2001). Vi besluttede at teste olanzapin, fordi det også retter sig mod D4-receptoren, men ikke så stærkt som clozapin, og fordi olanzapin havde den bedste bivirkningsprofil blandt FDA-godkendte lægemidler, der målrettes mod dopaminreceptorer mere bredt, og D4 mere specifikt. Denne indledende test viste, at olanzapin dæmpede virkningerne af alkoholsignaler på to separate mål for trang til at drikke på tværs af to separate eksperimentelle sessioner, og at olanzapin forhindrede stigninger i trangen til at drikke efter alkoholindtagelse. Med hensyn til virkningerne på trang til at drikke, er resultaterne af denne undersøgelse generelt i overensstemmelse med den teoretiske forudsætning, at denne appetitlige adfærd delvist er medieret af mesolimbisk dopaminaktivering.

For at replikere og udvide vores tidligere resultater med olanzapin, blev en anden undersøgelse designet til at undersøge, om olanzapin (5 mg) reducerede trangen sammenlignet med cyproheptadin (4 mg), som blev brugt som en aktiv kontrolmedicin. Det er vigtigt at bemærke, at der ikke er andre publicerede undersøgelser (så vidt vi ved), der har brugt en så stringent eksperimentel kontrol i en test af et farmakologisk middel, der retter sig mod alkoholtrang hos mennesker. For eksempel har tidligere undersøgelser med naltrexon kun brugt en placebokontrol. Resultaterne fra denne undersøgelse indikerede, at olanzapin og cyproheptadin producerede tilsvarende niveauer af sedation. Men olanzapin reducerede trangen betydeligt før og efter indtagelse af alkohol sammenlignet med cyproheptadin (Hutchison et al., 2003). Desuden var der en signifikant medicinering ved DRD4 VNTR polymorfi-interaktion, således at olanzapin reducerede alkohol-fremkaldt trang, især blandt DRD4 L-individer. For at udvide disse resultater gennemførte vi et 12 ugers, randomiseret, dobbeltblindt forsøg med olanzapin til behandling af alkoholafhængighed (Hutchison et al., under tryk). I overensstemmelse med vores tidligere undersøgelser antydede resultaterne, at olanzapin reducerede cue fremkaldte trang og alkoholforbrug signifikant blandt DRD4 L-individer, men ikke DRD4 S-individer. Begge disse sidste to undersøgelser blev udført på Boulder GCRC.

Her er et dobbeltblindt, placebokontrolleret 3 (Medikament: olanzapin 5 mg, olanzapin 2,5 mg, vs. placebo) x 7 (Tid: Baseline, 2, 4, 8, 12, 24, 36 uger) blandet faktorielt design, hvor medicin er en mellem-fagsfaktor, og tid er en inden-fagsfaktor, vil blive brugt til at teste behandlingsudfaldshypoteserne. Forsøgspersoner vil blive tilfældigt tildelt til at modtage enten olanzapin (5 mg), olanzapin (2,5 mg) eller placebo i en periode på 12 uger, således at der er lige mange DRD4 L-individer i hver medicingruppe. Alle forsøgspersoner vil også modtage 7 sessioner med medicinhåndtering/støttende terapi (detaljeret nedenfor). Opfølgningsvurderinger vil blive opnået efter 4, 8, 12 uger (afslutningen af ​​behandlingen), 24 uger og 36 uger.