Az alkoholfüggőség új gyógyszeres terápiája: olanzapin

A vizsgálat első célja annak meghatározása, hogy az olanzapin hatékonyan csökkenti-e az alkohol utáni vágyat (azaz a szubjektív sóvárgást, valamint a középagy és a prefrontális kéreg aktiválását alkoholos jeleknek való kitettség után), és csökkenti-e az alkoholfogyasztást egy mintában alkoholfüggő alanyok. A második cél a változás feltételezett mechanizmusának tesztelése annak meghatározásával, hogy az olanzapin alkoholfogyasztási magatartásra gyakorolt ​​hatását közvetíti-e az olanzapinnek a jelzések által kiváltott sóvárgásra gyakorolt ​​hatása. A végső cél annak vizsgálata lesz, hogy a genetikai különbségek mérsékelték-e az olanzapin hatásait. [Az itt vizsgált polimorfizmus magában foglalja a D4 dopamin receptor gént (DRD4), amely változó számú tandem ismétlődést (VNTR) tartalmaz a 3. exonban (Van Tol és mtsai, 1992). A DRD4 VNTR tekintetében a 7 vagy több ismétlődést tartalmazó allél legalább egy kópiájával rendelkező egyéneket a továbbiakban DRD4 L egyedeknek, a 7-nél kevesebb ismétlődést tartalmazó allélokkal rendelkező egyedeket pedig DRD4 S egyéneknek nevezzük.]

A dopamin antagonistákkal és az alkoholsóvársággal kapcsolatos laboratóriumi vizsgálatokon (pl. Modell és mtsai, 1993; Hutchison és mtsai, 2001) kívül a legújabb klinikai jelentések azt sugallják, hogy a klozapin, egy erős D4 receptor antagonista, csökkenti a kábítószerrel való visszaélést a komorbid betegek körében. a kábítószerrel való visszaélés/függőség (Green és mtsai, 1999; Zimmet és mtsai, 2000; Lee és mtsai, 1998) és konkrétan az alkoholfogyasztás (Drake és mtsai, 2000). Állatkísérletek arra is utaltak, hogy a klozapin csökkenti a nikotin önkéntes bevitelét (Kameda et al., 2000). E korai megállapítások némelyikére tekintettel laboratóriumi vizsgálatot végeztünk az olanzapin hatásairól a jelek által kiváltott sóvárgásra és az alkoholfogyasztás utáni vágyra az erős társasági ivók körében (Hutchison et al., 2001). Azért döntöttünk az olanzapin tesztelése mellett, mert a D4 receptort is megcélozza, bár nem olyan erősen, mint a klozapin, és mert az olanzapinnek volt a legjobb mellékhatásprofilja az FDA által jóváhagyott gyógyszerek között, amelyek tágabban célozzák a dopaminreceptorokat, pontosabban pedig a D4-et. Ez a kezdeti teszt azt mutatta be, hogy az olanzapin csökkentette az alkoholfogyasztásra utaló jelek hatását az ivási késztetés két különböző mérőszámára két különböző kísérleti alkalom során, és hogy az olanzapin megakadályozta az alkoholfogyasztás utáni ivási késztetés növekedését. Az ivásra gyakorolt ​​​​hatások tekintetében a tanulmány eredményei általában összhangban vannak azzal az elméleti feltevéssel, hogy ezt az étvágygerjesztő viselkedést részben a mezolimbikus dopamin aktiválása közvetíti.

Az olanzapinnel kapcsolatos korábbi eredményeinknek megismétlése és kiterjesztése érdekében egy második vizsgálatot terveztek annak vizsgálatára, hogy az olanzapin (5 mg) csökkenti-e a sóvárgást a ciproheptadinhoz (4 mg) képest, amelyet aktív kontroll gyógyszerként használtak. Fontos megjegyezni, hogy nincs más publikált tanulmány (tudásunk szerint), amely ilyen szigorú kísérleti kontrollt alkalmazott volna egy olyan farmakológiai ágens tesztjében, amely az emberek alkoholsóvárgását célozza meg. Például a naltrexonnal végzett korábbi vizsgálatok csak placebo kontrollt alkalmaztak. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az olanzapin és a ciproheptadin egyenértékű szedációt eredményezett. Az olanzapin azonban szignifikánsan csökkentette a sóvárgást alkoholfogyasztás előtt és után, a ciproheptadinhoz képest (Hutchison és mtsai, 2003). Ezenkívül a DRD4 VNTR polimorfizmus kölcsönhatása jelentős gyógyszeres kezelést eredményezett, így az olanzapin csökkentette az alkohol iránti vágyat, különösen a DRD4 L egyéneknél. Ezen eredmények kiterjesztése érdekében 12 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztünk az olanzapinnel az alkoholfüggőség kezelésében (Hutchison et al., sajtó alatt). Korábbi vizsgálatainkkal összhangban az eredmények azt sugallták, hogy az olanzapin csökkentette a vágyat és az alkoholfogyasztást szignifikánsan a DRD4 L egyéneknél, de nem a DRD4 S egyéneknél. Mindkét utóbbi két vizsgálatot a Boulder GCRC-ben végezték.

Itt egy kettős-vak, placebo-kontrollos 3 (gyógyszer: olanzapin 5 mg, olanzapin 2,5 mg, vs. placebo) x 7 (idő: kiindulási állapot, 2, 4, 8, 12, 24, 36 hét) vegyes faktoriális elrendezés, ahol a gyógyszeres kezelés az alanyok közötti tényező, az idő pedig az alanyokon belüli tényező, akkor a kezelés eredményének hipotéziseinek tesztelésére szolgál. Az alanyokat véletlenszerűen besorolják arra, hogy olanzapint (5 mg), olanzapint (2,5 mg) vagy placebót kapjanak 12 hétig úgy, hogy minden gyógyszercsoportban azonos számú DRD4 L egyén legyen. Valamennyi alany 7 kezelési/szupportív kezelési alkalmat is kap (részletek lent). A nyomon követési értékeléseket a 4., 8., 12. héten (a kezelés végén), a 24. héten és a 36. héten kell elvégezni.