Una nuova farmacoterapia per la dipendenza da alcol: Olanzapina

Il primo obiettivo dello studio è determinare se l'olanzapina è efficace nel ridurre il desiderio provocato da stimoli (cioè il desiderio soggettivo e l'attivazione del mesencefalo e della corteccia prefrontale dopo l'esposizione a stimoli alcolici) per l'alcol e nel ridurre il consumo di alcol in un campione di soggetti alcoldipendenti. Il secondo obiettivo è testare il presunto meccanismo di cambiamento determinando se l'effetto dell'olanzapina sul comportamento di consumo di alcol è mediato dall'effetto dell'olanzapina sul desiderio provocato dal segnale. L'obiettivo finale sarà esaminare se le differenze genetiche moderano gli effetti dell'olanzapina. [Il polimorfismo qui esaminato coinvolge il gene del recettore della dopamina D4 (DRD4), che ha un numero variabile di ripetizioni in tandem (VNTR) nell'esone 3 (Van Tol et al., 1992). Per quanto riguarda il DRD4 VNTR, gli individui con almeno una copia di un allele con 7 o più ripetizioni sono di seguito indicati come individui DRD4 L, e gli individui con alleli che hanno meno di 7 ripetizioni sono di seguito indicati come individui DRD4 S.]

Oltre agli studi di laboratorio sugli antagonisti della dopamina e sul craving alcolico (ad esempio, Modell et al., 1993; Hutchison et al., 2001), recenti rapporti clinici hanno suggerito che la clozapina, un potente antagonista del recettore D4, riduce l'abuso di sostanze tra gli individui con comorbilità abuso/dipendenza da sostanze (Green et al., 1999; Zimmet et al., 2000; Lee et al, 1998) e, in particolare, uso di alcol (Drake et al., 2000). Studi sugli animali hanno anche suggerito che la clozapina riduce l'assunzione volontaria di nicotina (Kameda et al., 2000). Alla luce di alcuni di questi primi risultati, abbiamo condotto un test di laboratorio sugli effetti dell'olanzapina sul desiderio provocato dai segnali e sul desiderio dopo il consumo di alcol tra i forti bevitori sociali (Hutchison et al., 2001). Abbiamo deciso di testare l'olanzapina perché prende di mira anche il recettore D4, sebbene non così fortemente come la clozapina, e perché l'olanzapina aveva il miglior profilo di effetti collaterali tra i farmaci approvati dalla FDA che colpiscono i recettori della dopamina in modo più ampio e il D4 in modo più specifico. Questo test iniziale ha dimostrato che l'olanzapina ha attenuato gli effetti dei segnali dell'alcol su due misure separate della voglia di bere in due sessioni sperimentali separate e che l'olanzapina ha prevenuto l'aumento della voglia di bere dopo il consumo di alcol. Per quanto riguarda gli effetti sulla voglia di bere, i risultati di questo studio sono generalmente coerenti con la premessa teorica secondo cui questo comportamento appetitivo è parzialmente mediato dall'attivazione mesolimbica della dopamina.

Per replicare ed estendere i nostri precedenti risultati con olanzapina, è stato progettato un secondo studio per esaminare se l'olanzapina (5 mg) riducesse il craving rispetto alla ciproeptadina (4 mg), che era usata come farmaco di controllo attivo. È importante notare che non ci sono altri studi pubblicati (a nostra conoscenza) che hanno utilizzato un controllo sperimentale così rigoroso in un test di un agente farmacologico che prende di mira il desiderio di alcol negli esseri umani. Ad esempio, studi precedenti con naltrexone hanno utilizzato solo un controllo placebo. I risultati di questa indagine hanno indicato che olanzapina e ciproeptadina hanno prodotto livelli equivalenti di sedazione. Tuttavia, l'olanzapina ha ridotto significativamente il craving prima e dopo il consumo di alcol, rispetto alla ciproeptadina (Hutchison et al., 2003). Inoltre, c'era una significativa interazione farmacologica del polimorfismo DRD4 VNTR tale che l'olanzapina riduceva il desiderio provocato dall'alcol, in particolare tra gli individui DRD4 L. Per estendere questi risultati, abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, di 12 settimane sull'olanzapina nel trattamento della dipendenza da alcol (Hutchison et al., in corso di stampa). Coerentemente con i nostri studi precedenti, i risultati hanno suggerito che l'olanzapina ha ridotto significativamente il desiderio e il consumo di alcol provocati dai segnali tra gli individui DRD4 L, ma non gli individui DRD4 S. Entrambi questi ultimi due studi sono stati condotti presso il Boulder GCRC.

Qui, un disegno fattoriale misto in doppio cieco, controllato con placebo 3 (farmaco: olanzapina 5 mg, olanzapina 2,5 mg, vs. placebo) x 7 (tempo: basale, 2, 4, 8, 12, 24, 36 settimane), dove il farmaco è un fattore tra i soggetti e il tempo è un fattore all'interno dei soggetti, verrà utilizzato per testare le ipotesi di esito del trattamento. I soggetti verranno assegnati in modo casuale a ricevere olanzapina (5 mg), olanzapina (2,5 mg) o placebo per un periodo di 12 settimane in modo tale che vi sia un numero uguale di individui DRD4 L in ciascun gruppo di farmaci. Tutti i soggetti riceveranno anche 7 sessioni di gestione dei farmaci / terapia di supporto (dettagliate di seguito). Le valutazioni di follow-up saranno ottenute a 4, 8, 12 settimane (la fine del trattamento), 24 settimane e 36 settimane.