Nová farmakoterapie závislosti na alkoholu: Olanzapin

Prvním cílem studie je zjistit, zda je olanzapin účinný při snižování touhy vyvolané narážkou (tj. subjektivní touha i aktivaci středního mozku a prefrontálního kortexu po expozici alkoholovým podnětům) po alkoholu a snížení spotřeby alkoholu ve vzorku subjekty závislé na alkoholu. Druhým cílem je otestovat domnělý mechanismus změny stanovením, zda je účinek olanzapinu na chování spojené s užíváním alkoholu zprostředkován účinkem olanzapinu na touhu vyvolanou podnětem. Konečným cílem bude prozkoumat, zda genetické rozdíly zmírňují účinky olanzapinu. [Zde zkoumaný polymorfismus zahrnuje gen dopaminového receptoru D4 (DRD4), který má různý počet tandemových repetic (VNTR) v exonu 3 (Van Tol et al., 1992). S ohledem na DRD4 VNTR jsou jedinci s alespoň jednou kopií alely se 7 nebo více opakováními dále označováni jako jedinci DRD4 L a jedinci s alelami, které mají méně než 7 opakování, jsou dále označováni jako jedinci DRD4 S.]

Kromě laboratorních studií antagonistů dopaminu a touhy po alkoholu (např. Modell a kol., 1993; Hutchison a kol., 2001) nedávné klinické zprávy naznačují, že klozapin, silný antagonista receptoru D4, snižuje zneužívání návykových látek u jedinců s komorbiditou zneužívání návykových látek/závislost (Green a kol., 1999; Zimmet a kol., 2000; Lee a kol., 1998) a konkrétně užívání alkoholu (Drake a kol., 2000). Studie na zvířatech také naznačují, že klozapin snižuje dobrovolný příjem nikotinu (Kameda et al., 2000). Vzhledem k některým z těchto raných zjištění jsme provedli laboratorní test účinků olanzapinu na touhu vyvolanou podnětem a touhu po konzumaci alkoholu u těžkých společenských pijáků (Hutchison et al., 2001). Rozhodli jsme se testovat olanzapin, protože se také zaměřuje na receptor D4, i když ne tak silně jako klozapin, a protože olanzapin měl nejlepší profil vedlejších účinků mezi léky schválenými FDA, které se zaměřují na dopaminové receptory šířeji a konkrétněji na D4. Tento počáteční test prokázal, že olanzapin zmírnil účinky alkoholových narážek na dvě různá měření nutkání k pití během dvou samostatných experimentálních sezení a že olanzapin zabránil nárůstu nutkání k pití po požití alkoholu. S ohledem na účinky na nutkání k pití jsou zjištění této studie obecně v souladu s teoretickým předpokladem, že toto apetitivní chování je částečně zprostředkováno mezolimbickou aktivací dopaminu.

K replikaci a rozšíření našich předchozích výsledků s olanzapinem byla navržena druhá studie, která zkoumala, zda olanzapin (5 mg) snižuje bažení ve srovnání s cyproheptadinem (4 mg), který byl použit jako aktivní kontrolní lék. Je důležité poznamenat, že neexistují žádné další publikované studie (pokud je nám známo), které by použily tak přísnou experimentální kontrolu v testu farmakologického činidla, které se zaměřuje na touhu po alkoholu u lidí. Například předchozí studie s naltrexonem využívaly pouze kontrolu s placebem. Výsledky tohoto výzkumu ukázaly, že olanzapin a cyproheptadin vyvolávají ekvivalentní úrovně sedace. Olanzapin však ve srovnání s cyproheptadinem významně snížil touhu před a po požití alkoholu (Hutchison et al., 2003). Kromě toho existovala významná medikace interakcí polymorfismu DRD4 VNTR, takže olanzapin snižoval touhu po alkoholu, zejména u jedinců DRD4 L. Abychom rozšířili tato zjištění, provedli jsme 12týdenní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii olanzapinu v léčbě závislosti na alkoholu (Hutchison et al., v tisku). V souladu s našimi předchozími studiemi výsledky naznačovaly, že olanzapin snižoval narážku vyvolávanou touhu a konzumaci alkoholu významně u jedinců s DRD4 L, ale ne u jedinců s DRD4 S. Obě tyto poslední dvě studie byly provedeny na Boulder GCRC.

Zde je dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný 3 (lék: olanzapin 5 mg, olanzapin 2,5 mg, vs. placebo) x 7 (čas: výchozí stav, 2, 4, 8, 12, 24, 36 týdnů) smíšený faktoriální design, kde je medikace faktorem mezi subjekty a čas je faktorem uvnitř subjektů, se použije k testování hypotéz o výsledku léčby. Subjekty budou náhodně rozděleny tak, aby dostávaly buď olanzapin (5 mg), olanzapin (2,5 mg) nebo placebo po dobu 12 týdnů tak, aby byl stejný počet jedinců DRD4 L v každé lékové skupině. Všichni účastníci také absolvují 7 sezení medikace / podpůrné terapie (podrobnosti níže). Následná hodnocení budou získána po 4, 8, 12 týdnech (konec léčby), 24 týdnech a 36 týdnech.