Nowa farmakoterapia uzależnienia od alkoholu: olanzapina

Pierwszym celem badania jest ustalenie, czy olanzapina jest skuteczna w zmniejszaniu głodu wywołanego sygnałem (tj. subiektywnego głodu, jak również aktywacji śródmózgowia i kory przedczołowej po ekspozycji na bodźce alkoholowe) oraz zmniejszaniu spożycia alkoholu w próbie osoby uzależnione od alkoholu. Drugim celem jest przetestowanie domniemanego mechanizmu zmiany poprzez określenie, czy wpływ olanzapiny na zachowania związane z używaniem alkoholu jest zależny od wpływu olanzapiny na głód wywołany sygnałem. Ostatecznym celem będzie zbadanie, czy różnice genetyczne łagodzą działanie olanzapiny. [Badany tutaj polimorfizm obejmuje gen receptora dopaminy D4 (DRD4), który ma zmienną liczbę powtórzeń tandemowych (VNTR) w eksonie 3 (Van Tol i in., 1992). W odniesieniu do DRD4 VNTR, osobniki z co najmniej jedną kopią allelu z 7 lub więcej powtórzeniami są dalej określane jako osobniki DRD4 L, a osobniki z allelami, które mają mniej niż 7 powtórzeń są dalej określane jako osobniki DRD4 S.]

Oprócz badań laboratoryjnych nad antagonistami dopaminy i głodem alkoholu (np. Modell i in., 1993; Hutchison i in., 2001), ostatnie doniesienia kliniczne sugerują, że klozapina, silny antagonista receptora D4, zmniejsza nadużywanie substancji wśród osób ze współistniejącymi chorobami nadużywanie/uzależnienie od substancji (Green i in., 1999; Zimmet i in., 2000; Lee i in., 1998), aw szczególności używanie alkoholu (Drake i in., 2000). Badania na zwierzętach sugerują również, że klozapina zmniejsza dobrowolne przyjmowanie nikotyny (Kameda i in., 2000). Biorąc pod uwagę niektóre z tych wczesnych odkryć, przeprowadziliśmy test laboratoryjny wpływu olanzapiny na głód wywołany sygnałem i głód po spożyciu alkoholu wśród osób intensywnie pijących towarzysko (Hutchison i in., 2001). Zdecydowaliśmy się przetestować olanzapinę, ponieważ jest ona również ukierunkowana na receptor D4, chociaż nie tak silnie jak klozapina, oraz ponieważ olanzapina ma najlepszy profil skutków ubocznych spośród leków zatwierdzonych przez FDA, które szerzej celują w receptory dopaminy, a dokładniej w D4. Ten wstępny test wykazał, że olanzapina osłabia wpływ sygnałów alkoholowych na dwa oddzielne pomiary chęci picia podczas dwóch oddzielnych sesji eksperymentalnych oraz że olanzapina zapobiega wzrostowi chęci picia po spożyciu alkoholu. Jeśli chodzi o wpływ na pragnienie picia, wyniki tego badania są ogólnie zgodne z teoretycznym założeniem, że to zachowanie apetyczne jest częściowo pośredniczone przez mezolimbiczną aktywację dopaminy.

Aby powtórzyć i rozszerzyć nasze poprzednie wyniki dotyczące olanzapiny, zaprojektowano drugie badanie w celu zbadania, czy olanzapina (5 mg) zmniejsza głód w porównaniu z cyproheptadyną (4 mg), która była stosowana jako aktywny lek kontrolny. Należy zauważyć, że nie ma innych opublikowanych badań (według naszej wiedzy), w których zastosowano tak rygorystyczną kontrolę eksperymentalną w teście środka farmakologicznego, który jest ukierunkowany na głód alkoholowy u ludzi. Na przykład, poprzednie badania z naltreksonem wykorzystywały jedynie kontrolę placebo. Wyniki tego badania wykazały, że olanzapina i cyproheptadyna dają równoważny poziom sedacji. Jednak olanzapina znacznie zmniejszała głód przed i po spożyciu alkoholu w porównaniu z cyproheptadyną (Hutchison i in., 2003). Co więcej, istniała znacząca interakcja lekowa poprzez polimorfizm DRD4 VNTR, tak że olanzapina zmniejszała głód alkoholowy, szczególnie wśród osób z DRD4 L. Aby rozszerzyć te wyniki, przeprowadziliśmy 12-tygodniową, randomizowaną, podwójnie ślepą próbę olanzapiny w leczeniu uzależnienia od alkoholu (Hutchison i in., w druku). Zgodnie z naszymi poprzednimi badaniami, wyniki sugerowały, że olanzapina znacząco zmniejszała głód i spożycie alkoholu u osób z DRD4 L, ale nie u osób z DRD4 S. Oba te dwa ostatnie badania przeprowadzono w Boulder GCRC.

Tutaj, podwójnie ślepy, kontrolowany placebo 3 (lek: olanzapina 5 mg, olanzapina 2,5 mg, vs. placebo) x 7 (czas: linia bazowa, 2, 4, 8, 12, 24, 36 tygodni) mieszany schemat czynnikowy, gdzie lek jest czynnikiem międzyosobniczym, a czas jest czynnikiem wewnątrzobiektowym, zostanie wykorzystany do przetestowania hipotez wyniku leczenia. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania olanzapiny (5 mg), olanzapiny (2,5 mg) lub placebo przez okres 12 tygodni, tak aby w każdej grupie leczonej była taka sama liczba osobników z DRD4 L. Wszyscy uczestnicy otrzymają również 7 sesji zarządzania lekami / terapii wspomagającej (szczegóły poniżej). Oceny kontrolne zostaną przeprowadzone po 4, 8, 12 tygodniach (zakończenie leczenia), 24 tygodniach i 36 tygodniach.